幽门螺杆菌感染合并代谢综合征=消化系统肿瘤的“加速度”？
前
言
既往诸多研究报道了幽门螺杆菌（Hp）感染在代谢综合征（MetS）相关疾病中的意义，包括胃和十二指肠溃疡、心脑血管疾病和中枢神经系统退行性紊乱和非酒精性脂肪性肝病。上周我们也分享了关于Hp感染增加糖尿病和代谢综合征风险的文章，那么这一周，我们继续这个话题，看一看合并代谢综合征是否会进一步增加Hp感染者的消化系统肿瘤风险。
背景
越来越多的证据表明Hp感染不仅是胃癌的致癌因子，其在结直肠肿瘤和食管肿瘤的发展中也具有潜在的病因作用。另有研究表明胰岛素抵抗是MetS的主要潜在机制，Hp感染通过尚未完全阐明的机制成为胰岛素抵抗的促进因素。同样诸多证据表明，Hp感染和胰岛素抵抗及MetS之间存在潜在关联。而胰岛素抵抗和高胰岛素血症可能参与消化系统肿瘤发生。那么Hp感染合并MetS的结果会不会出现叠加效应，进一步增加消化系统肿瘤的风险呢？
对“胃食管反流病-Barrett食管-食管腺癌”演进过程的潜在影响
诸多文献提供了关于Hp和食管腺癌之间的负相关或不确定数据。但Hp感染和胃食管反流病或Barrett食管之间呈现正相关性，与食管腺癌却相反，这似乎是一个悖论。同样，Hp感染在胃癌和结直肠癌的进展中有一定促进作用，但对食管腺癌没有类似作用，似乎也不符合常理。有证据支持Hp感染在胃食管反流病-Barrett食管-异型增生-食管腺癌整个演进过程中起到了一定的作用，至少在某些人群中已有体现。
Hp感染可能通过几种机制参与胃食管反流病的病理过程：
⑴刺激产生的细胞因子和一氧化氮干扰食管下括约肌；
⑵细菌产物直接损伤食管黏膜；
⑶增加前列腺素释放，使传入神经敏感并降低食管下括约肌压力；
⑷胃泌素刺激引起的酸度增加，加重胃食管反流病。
而Barrett食管是一种长期存在的胃食管反流病并发症，是食管腺癌癌前良性病变，诸多研究显示Hp感染对Barrett食管的影响因地理位置而异。同样有证据表明MetS可能是胃食管反流病的风险因素，而胃食管反流病患者可能通过治疗MetS而受益。
流行病学研究和荟萃分析显示，肥胖会诱发炎症（特别是腹部、内脏肥胖）并导致MetS，从而成为胃食管反流病、Barrett食管和食管腺癌的间接风险因素。另有证据表明，肥胖通过上消化道炎症和脂肪组织之间的细胞因子介导的交叉作用，增强两个组织的免疫应答，加速Hp相关的上消化道致癌作用。
高胰岛素血症和胰岛素抵抗可能在胃食管反流病-Barrett食管-异型增生-食管腺癌演进中起到附加促进作用，并且Hp感染可引发胰岛素抵抗以及其他MetS指标改变，这可能进一步促进某些种族群体中胃食管反流病-Barrett食管-食管腺癌的演进过程，因此推测根除Hp可能会抑制这一致癌过程。
目前数据仅能够帮助提出相关假设，并不足以表明Hp感染合并MetS在胃食管反流病-Barrett食管-食管腺癌的病理演进过程中存在的因果关系，因此仍需要深入研究进一步阐明。
对“慢性活动性胃炎-慢性萎缩性胃炎-肠上皮化生-异型增生-胃癌”演进过程的潜在影响
胃癌发生的演进过程最初由Hp和（或）环境因素引起的炎症过程（卫生条件差、生活水平差，新鲜水果和蔬菜摄入少，腌制食品及高盐饮食摄入多，吸烟等），可导致慢性活动性胃炎和胃萎缩的发展，其次是肠上皮化生、异型增生，最终导致早期和晚期胃癌。最近关于Hp和胃以及十二指肠溃疡患者中Mets的比例显著增加的数据或许表明Hp感染相关的慢性炎症过程可能影响代谢稳态。考虑到上述数据，我们可以提出Hp感染合并MetS可能至少在某些亚群中推动胃癌的演进过程，但仍需要更多研究来阐明。
研究表明，合并MetS的胃部异型增生可能是胃癌的重要预后因素，控制这类患者的MetS可以改善胃癌的治疗效果。最新证据揭示了MetS对胃癌死亡率的潜在影响：伴有MetS的胃癌患者的中位生存时间明显短于无MetS的胃癌患者，并且术前合并MetS胃癌患者的死亡风险增加2.3倍。胰岛素耐受可降低患者的免疫力和组织修复能力，减少伤口愈合，增加并发症和死亡率，因此也是影响胃癌患者术后恢复的重要因素之一。
另有研究表明，高血糖和高复合MetS评分仅与女性胃癌风险增加有关。也有研究提示了非酒精性脂肪性肝病与胃癌之间可能存在直接的相关关系。此外，Hp感染导致的胃癌疾病负担与多种严重的MetS相关，包括冠状动脉粥样硬化性心脏病和缺血性卒中等。
对“结肠上皮炎症-结直肠腺瘤-异型增生-结直肠癌”演进过程的潜在影响
胃癌发生时，结直肠癌的风险显著增加，特别是在MetS患者中，强烈建议对伴有MetS的胃癌患者进行结直肠癌同步筛查。
大多数已发表的研究支持了Hp感染与结直肠肿瘤之间的关联，特别是Hp感染诱导的慢性萎缩性胃炎增加结直肠肿瘤的风险，以及合并MetS会增加结直肠癌发病率和死亡率。此外，相关数据表明合并MetS的Hp感染可进一步增加结直肠肿瘤风险。
Kim TJ等的一项大规模横断面研究也支持Hp感染和MetS参数与结直肠肿瘤之间的关联。研究表明，与Hp感染阴性的参与者相比，Hp感染血清阳性的参与者出现更高的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平及胰岛素抵抗程度，以及更低的高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平。Hu KC等的另一项大规模研究表明高血糖合并Hp感染是结直肠腺瘤和颈动脉斑块形成的风险因素，因此在结直肠癌高发区域进行糖尿病控制和Hp根除十分必要。类似的结果在Hu KC等的另一项大规模研究中也有体现。研究提出，Hp感染合并糖基化血红蛋白（HbA1c）升高与结肠腺瘤的风险增加相关。HbA1c是血糖控制的既定标志物，高HbA1c与结直肠腺瘤独立相关。
此外，由于与胰岛素抵抗密切相关的严重非酒精性脂肪性肝病可促进结肠肿瘤发生，并且非酒精性脂肪性肝病和MetS都具有结直肠癌发展累加效应，Hp感染根除可以抑制结直肠癌发展和（或）进展。 因此，临床医生应该意识到Hp相关非酒精性脂肪性肝病以及合并MetS患者结直肠癌风险会增加。此外，鉴于MetS和吸烟显著影响晚期结直肠肿瘤的患病率和男性筛查试验的诊断率，Hp感染合并MetS与结肠癌发生的相关性可能证明在以上提及的人群以及其他MetS相关的高风险组人群中开展早期结直肠癌筛查计划是合理的。
由此得出的防癌建议以及未来可能的癌症预防研究方向
鉴于以上数据，我们可以思考一些关于预防消化系统肿瘤发生的实际问题：
◎ 胃癌发病率的稳定下降可能与卫生标准、更好的营养和Hp根除有关，这些相关因素可用作胃癌一级预防策略。
◎ 由于Hp感染相关的MetS与结直肠癌之间潜在的病因学联系，Hp感染根除与生活方式干预相结合可能有效预防结直肠癌。例如，对于合并MetS的Hp感染者，尤其是有结直肠癌家族史的个体，除了进行Hp根除外，应避免大量摄入红肉或加工肉类、酒精饮料，减少不健康的饮食/营养行为，避免超重/肥胖。
早有数据表明西方饮食模式、MetS相关肥胖、低血清脂联素水平以及高血清胰岛素水平、体重增加、久坐不动的生活方式和炎性细胞因子与恶性肿瘤的发生率和复发率增加相关。具体而言，由于MetS相关肥胖与包括食管、胃和结肠在内的多种恶性肿瘤风险增加有关，因此深入了解MetS和肥胖相关癌症的分子机制和细胞机制对于开发潜在的预防性治疗方法至关重要。
最近的研究让我们更好地理解了肥胖、脂联素、胰岛素抵抗、炎症和肥胖与癌症之间的联系。尽管如此，与基本机制相关的几个方面仍有待充分阐明。值得注意的是，Hp感染与炎症性疾病和消化系统肿瘤转化的发展密切相关。另外，始终保持适宜的体重是预防癌症最重要的方式之一，个人和总体人群行为的改变或许可以有效降低全球的肥胖和癌症的比例。
代谢手术或减重手术可以帮助患者持续减轻体重，因此通过手术预防肿瘤的代谢机制或可加深我们对Hp感染相关的MetS与癌症之间内在联系的了解，并提供控制肿瘤生长的新型策略。另有研究发现了有趣的结论：减重手术前进行Hp根除可以减少大多数无症状的Hp感染肥胖患者术后并发症的发生率。
此外，对于血糖水平和其他MetS的早期检测和干预或许可成为结肠癌的预防策略。长期他汀类药物的使用显著降低了消化系统恶性肿瘤的发病率，且伴随着预后的改善。研究结果提示，除了预防结直肠癌以及延长患有2型糖尿病的结直肠癌患者的生存期外，二甲双胍对胃癌和食管癌也具有一定的化学预防作用。脂联素参与MetS相关癌症的发生机制，包括胃癌和结肠癌，因此其抑制剂可能是预防癌症生长的潜在治疗策略。最后，运动可有效降低与Barrett食管相关的食管腺癌风险，中等强度的有氧运动和阻力运动会对腰围和食管腺癌的其他风险因素产生有益影响。
总之，Hp感染合并MetS可能参与食管腺癌、胃癌和结直肠癌的发展，通过根除Hp感染可能抑制这些癌症的发生。这一结论至少在一些亚组人群中已获得数据支持，但需要进一步的研究来最终证实。
翻译编辑自：Kountouras J, Polyzos SA, Doulberis M, et al. Potential impact of Helicobacter pylori-related metabolic syndrome on upper and lower gastrointestinal tract oncogenesis. Metabolism. 2018 Oct;87:18-24. doi: 10.1016/j.metabol.2018.06.008. Epub 2018 Jun 21
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