Gastroenterology ：老年人除菌治疗仍可预防胃癌
胃癌是世界上第五大常见癌症，每年诊断出约100万新病例，其中大部分来自欠发达地区，包括亚洲。虽然胃癌的发病率普遍下降，由于人口老龄化问题，估计未来几十年的病例数或实际疾病负担将保持在一个恒定的水平。
幽门螺杆菌感染了欠发达地区50%以上的个体，已被确定为胃癌的主要病因。幽门螺杆菌相关的胃癌发生涉及一个漫长的过程，通过多个组织学阶段进展，包括慢性胃炎、萎缩性胃炎、肠上皮化生、黏膜内瘤变，最后是侵袭性癌。由于肿瘤前病变的发生率与年龄增长相似，胃癌的确诊年龄通常很高。在香港，男性和女性胃癌诊断的中位年龄分别为71岁和68岁，相应的年龄标准化率为每100,000人口9.5和6.1。
近 20 余年来我国的胃癌发病率呈下降趋势，以远端胃癌下降为主，而近端贲门胃底部癌并未下降，在部分食管癌高发区有上升趋势的报道。20 世纪 70 年代至 20 世纪 90 年代我国胃癌死亡一直稳居恶性肿瘤死因的第 1 位，因本世纪肺癌和肝癌发病率及死亡率的快速上升，胃癌退居第 3 位，但我国胃癌绝对死亡数仍占世界同期胃癌死亡数的 40% 以上。在日本和韩国，因有国家癌症筛查项目，检出的早期胃癌占全部胃癌的比例可达 50%。而中国和西方国家的早期胃癌检出病例只占胃癌的 5%~20%。
最近的荟萃分析显示，根除幽门螺杆菌可使胃癌发病率降低约33％~47％。然而，一项来自中国的随机对照试验表明，既往存在肿瘤前病变的患者可能无益根据幽门螺杆菌根除预防胃癌，提示在幽门螺杆菌相关的胃癌发生级联中有一个不可逆点。在马斯特里赫特V共识报告中，还建议通过在发生萎缩和肠上皮化生之前使用根除治疗来更有效地降低患胃癌的风险。
尽管在发展前给予幽门螺杆菌根除治疗是明确可以预防胃癌，但大多数老年感染人群已经有一些萎缩性改变，并且在这些个体中治疗幽门螺杆菌是否获益仍然不确定。由于癌症风险的增加随年龄呈指数增长，如果根除可以阻止指数增加，根除幽门螺杆菌应有利于老年人群并降低患胃癌的风险。最近的一项研究的结果支持所有年龄组的幽门螺杆菌治疗，以预防胃癌。相关结果发表做权威杂志：Gastroenterology 155, no. 1 (Jul 2018): 67-75，该研究基于在香港接受克拉霉素根除治疗的大量幽门螺杆菌感染受试者，确定了胃癌发展的年龄分层风险，并将其与匹配的当地一般人群中的预期胃癌风险进行比较。
在2003年1月至2012年12月期间，在香港医院管理局管理的所有公立医院，确定了接受过克拉霉素三联疗法治疗幽门螺杆菌感染的受试者73,237名。医院管理局是唯一的公共卫生服务提供者，服务对象在高薪补贴的公共医疗系统下，当地人口为730万。它管理着香港所有病床的87%，每年有超过750万的门诊专科咨询。这些科目是从医院管理局的临床数据分析和报告系统（CDARS）中确定的，该医院管理局是一个全港医疗保健数据库。CDARS包含所有重要的临床信息，包括患者的人口统计学、住院治疗，门诊诊所和急诊科的就诊、诊断，实验室结果、程序、处方、药物配药和死亡。每个患者的信息都是匿名的，每个患者在CDARS中都有一个唯一的患者标识符。国际疾病分类第九版，用于疾病编码，以前的研究已经验证了CDARS编码的准确性，具有较高的阳性和阴性预测值。15研究方案经大学机构审查委员会批准香港及香港西医院管理局（参考编号：UW 16-545）。
来自香港的这项全港性研究的结果提供了强有力的支持，即幽门螺杆菌治疗，即使给予60岁或以上，风险最高的人群，仍然可以降低胃癌发展的风险。与包含幽门螺杆菌感染和未感染个体的匹配的一般人群相比，接受幽门螺杆菌治疗的老年组（≥60岁）患胃癌的风险降低了18％。当进一步按照幽门螺杆菌治疗时间分层时，接受根除治疗10年或更长时间后，风险降低更为显著。由于幽门螺杆菌感染和胃癌在老年人群中更为普遍，这些发现具有如此重大的临床和公共卫生影响，甚至老年患者仍将受益于根除疗法。
该研究结果表明，根据幽门螺杆菌根除治疗延长的时间，胃癌的风险降低，与根除中止或显著降低未治疗受试者所经历的癌症的指数增加一致。根除10年后，与年龄和性别匹配的一般人群相比，60岁及以上人群胃癌风险降低58%，40~59岁人群降低68%。治疗成功的这两个年龄组的风险甚至更低。尽管年轻组（<40岁）的胃癌风险没有显著差异，但在该年龄组中胃癌的风险实际上非常低，这反映了年轻受试者胃癌的年增长相对缓慢。因此，在这个年轻的年龄组中确定胃癌的长期风险尤为重要，以确认在未来的研究中早期根除幽门螺杆菌是否可能消除胃癌。
通常在生命早期获得的幽门螺杆菌感染导致所有患者罹患慢性胃炎，并在一小部分患者中导致胃癌。如果不及时治疗，大多数人将持续感染，除非他们出现严重萎缩的阶段，严重全胃萎缩不利于幽门螺杆菌成长。在最近的荟萃分析中，已显示幽门螺杆菌的治疗以将胃癌的风险降低至少33%。尽管萎缩发生前除菌可以降低大多数后续癌症的发生风险，但在发生肿瘤前期变化后，幽门螺杆菌根除治疗的作用（如果有的话）尚不清楚。例如，Wong等人的研究表明，胃癌前病变患者（如已经出现明显萎缩、肠化等）在根除幽门螺杆菌后仍进展为胃癌。相比之下，即使在内镜下切除早期胃癌后，幽门螺杆菌的清除也可以减少异位性癌症的发生。因此，该研究结果进一步支持，在生命后期给予根除疗法仍可显著降低胃癌发生的风险。老年组胃癌发病率的显著差异并不出人意料，因为年轻组胃癌发病率普遍较低，且随年龄呈指数增长。预计在指数增加时的早期治疗对胃癌影响最大，因为在根除时风险可能会稳定，而未经治疗的风险将继续增加。虽然根除幽门螺杆菌治疗并不能完全预防胃癌的发生，老年受试者的胃癌发病率仍然显著降低。这些结果与中国一项随机试验的长期随访结果一致，该试验表明，在预防胃癌方面，幽门螺杆菌治疗仍可使55岁以上的受试者受益，优势比为0.36。该研究表明，老年根除组的胃癌风险实际上低于匹配的一般人群，其中包括感染幽门螺杆菌和未感染的受试者。虽然估计幽门螺杆菌感染的当地患病率约为56%，但是匹配的一般人群中预期的人群胃癌风险应该远低于我们的幽门螺杆菌感染队列的胃癌风险。
该研究提示在含克拉霉素三联疗法失败后再次接受幽门螺杆菌治疗的患者与治疗成功的患者相比，胃癌发生风险增加了2倍。这一群体主要由推迟而不是实际未能根除的个人组成。这些结果与台湾的一项研究结果相一致，该研究显示早期与延迟根除幽门螺杆菌的胃癌风险有显著差异。特别是本研究中需要再治疗的40~59岁的中老年人胃癌的风险明显高于一般人群(SIR, 2.43)。由于根除幽门螺杆菌预防胃癌发展的滞后时间较长，应尽早给予幽门螺杆菌以最大限度地发挥根除幽门螺杆菌的潜在效益。
因此，虽然对老年人除菌可以降低胃癌风险，但如果尽量早期除菌，那就可以获得更大的益处。
这项研究有几个优点。首先，这是一项全港性的研究，包括超过73,000名未经挑选的幽门螺杆菌感染者，他们在香港接受了含克拉霉素的三联疗法治疗幽门螺杆菌，随访时间长达13年。这与之前的随机试验形成了鲜明对比，这些随机试验只包括相对较少的高危患者。其次，通过使用香港医院管理局(Hong Kong Hospital Authority)的综合电子健康数据库(此前已被用于发表高质量的研究)，我们能够根据幽门螺杆菌根除的时间确定受试者患胃癌的风险。我们进一步使用了香港癌症登记处(一个人口登记处)的胃癌发病率数据，来估计当地年龄和性别匹配人群中胃癌发病率的预期，该人群包括幽门螺杆菌阳性和阴性受试者。虽然癌症登记处包括香港所有癌症病人，而医院管理局只负责约90%的本地医疗服务，但由于资源和成本问题，大部分癌症病人将由医院管理局管理。
同时，本研究也有局限性。首先，与对照组相比，该研究中没有一个类似的未治疗幽门螺杆菌感染人群。由于当地的做法是治疗所有感染幽门螺杆菌的患者，这些未经治疗的患者不能作为对照。相反，该研究根据香港癌症登记处的数据，将本组人群患胃癌的风险与香港一般人群进行了比较。即使在普通人群中同时纳入了感染幽门螺杆菌和未感染的人群，在接受幽门螺杆菌治疗的老年人群中，该研究仍然可以显示出胃癌的风险显著降低。其次，这些受试者的基线组织学在电子数据库中无法获得，因此该研究无法根据基线胃病理进一步对胃癌风险进行分层。然而，随着年龄的增加，胃癌前病变患者的比例将会增加，该研究的幽门螺杆菌感染患者中有很大一部分将在胃中隐藏癌前病变。第三，虽然幽门螺杆菌感染与非贲门型胃癌的相关性更大，但分析时应根据肿瘤位置进行亚组分析。然而，香港癌症登记处并无肿瘤位置的资料；因此，进一步分析非贲门癌是不可能的。第四，虽然处理后检查Hp状态是当地的常规做法，但是这条信息在电子数据库中是不可用的。因此，该研究只能根据再治疗的需要对治疗结果进行广泛的分类。该队列的整体复治率为13.4％，与香港研究期间报告的含克拉霉素三联疗法的治疗成功率相当。此外，主要分析包括所有患者接受了幽门螺杆菌治疗而不是只局限于那些只有成功根除的人。最后，该研究仅纳入了在此分析中接受过含克拉霉素的三联疗法的患者，因为到目前为止，该方案仍然是香港最常用的幽门螺杆菌一线治疗方案。在该研究期间，仅对2,285（或所有幽门螺杆菌一线治疗的3％）受试者给予非克拉霉素治疗作为幽门螺杆菌的一线治疗。
总之，在这项全港性队列研究中的研究结果支持这样一种观点，即虽然预防大多数胃癌可能需要在萎缩性变化发生前进行治疗，但根除幽门螺杆菌仍可以减少老年人胃癌的发展。接受幽门螺杆菌治疗的老年（≥60岁）受试者与匹配的一般人群相比，胃癌发病率降低18％。该研究结果强烈支持所有年龄组的幽门螺杆菌根除，以预防胃癌的发展。
作者：青海涛
来源：消化专家青海涛大夫
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