克罗恩病非手术治疗的研究进展
1. 药物治疗
1.1
传统药物治疗
传统药物治疗是通过抑制机体的炎症反应和免疫反应来达到治疗CD的目的。常见的传统治疗药物有氨基水杨酸(aminosalicylic acid, ASA)、糖皮质激素(glucocorticoids, GCS)、免疫抑制剂、肠道菌群抑制剂等。ASA是用于治疗轻、中度CD患者的首选药物。
一般包括柳氮磺吡啶、美沙拉嗪、巴沙拉嗪等。主要有效成分为5-ASA，对炎症有一定的控制作用，对病情较轻或不适用GCS的患者(尤其是结肠型CD患者)推荐使用含有5-ASA的药物。其药效虽不及传统糖皮质激素和布地奈德，但不良反应较少。
一项Meta分析报告指出5-ASA长期使用可预防炎症性肠病的瘤变。但5-ASA对回肠和结肠型CD患者的治疗效果有限。常用的GCS有泼尼松、甲泼尼龙、氢化可的松等。
临床上GCS常用于活动期的CD及ASA无法缓解的CD，有研究结果显示，治疗１个月完全缓解率64.6%，部分缓解率28.2%，无效率7.2%。传统的GCS虽能有效缓解活动期疾病，但不具备部位特异性，因此全身副作用多。而新型的GCS(布地奈德，倍氯米松等)被小肠吸收后特异释放于肠道黏膜而发挥局部强大的抗炎作用，且全身副作用少，但是反复或长期使用激素容易引起激素抵抗和激素依赖，所以GCS不适合长期使用。对激素抵抗或激素依赖患者可及时选用免疫抑制剂或生物制剂等其他治疗药物。
免疫抑制剂用于激素依赖或激素抵抗的CD患者以及术后的缓解及预防复发治疗。硫唑嘌呤(azathioprine, AZA)和6-巯基嘌呤(6-mereapeopurine, 6-MP)常作为一线免疫抑制剂，有缓解病情的作用。针对中国患者的研究显示，持续低剂量的AZA可达到较高的黏膜愈合率。甲氨蝶呤(methotrexate, MTX)作为二线免疫抑制剂主要用于AZA或6-MP治疗失败或不耐受的CD患者。对比国内外的研究，亚裔人群对MTX更容易产生耐受，国内的研究结果显示，长时间使用MTX会导致肝功能异常，白细胞数量下降以及一系列的胃肠道反应。环孢素、他克莫司等免疫抑制剂起效快，但因其肾毒性、过敏、癫痫等的严重毒副作用限制了其应用。此外，长期使用免疫抑制剂可增加感染的发生率，GCS、英夫利西单抗治疗都是机会性感染的危险因素，且免疫抑制剂治疗易致病毒感染，是引起炎症性肠病患者死亡的重要因素。
肠道微生态的改变与功能的异常均与CD的发展密切相关，因此调节肠道菌群已经逐渐成为研究CD的新方向。临床常用甲硝唑和喹诺酮类药物，但长期使用的不良反应较多，临床常将其与其他药物短期联用。目前并无证据显示益生菌与益生元可用于CD的治疗，但是粪菌移植(fecal microbiota transplantation, FMT)对CD患者的疗效已在多项临床研究中展开。FMT作为一种新型疗法，由于缺乏大量的临床实例来证明其疗效，还需要进一步的探索。
1.2
生物制剂
随着对CD的不断深入研究，药物治疗也从传统的药物治疗过渡到生物制剂。目前已有３种单克隆抗体被FDA证实可以用于治疗CD，包括英夫利西单抗、阿达木单抗和赛妥珠单抗。英夫利西单抗作为最早用于治疗CD的药物，也是目前应用较为广泛的一种生物制剂。英夫利西单抗可以有效缓解CD患者临床治疗效果，提高患者的生命质量。低剂量使用英夫利西单抗易产生耐受现象，但提高剂量不仅会增加其产生并发症的风险，而且其高昂的治疗费用也让大多数患者无法负担。生物制剂治疗中重度CD患者虽然有较好的治疗效果，但要注意其并发症，同时应针对患者的经济情况采取恰当的治疗方式。
2. 细胞疗法
干细胞移植是一种新兴的具有基因治疗潜在价值的疗法，目前广泛应用于临床的干细胞主要为来源于骨髓的造血干细胞(hematopoietic stem cell, HSC)和间充质干细胞(mesenchymal stromal cell, MSC)。自体造血干细胞移植(hematopoietic stem cell transplantation, HSCT)是治疗难治性CD最常见的手段之一，近期疗效尚可，但远期疗效不佳，这可能和清髓不彻底、自体HSC无法从根本上改变致病易感基因等多种因素有关。目前干细胞移植还处于试验阶段，尚存在许多问题需要进一步的科学研究和临床试验来解决。
3. 高压氧治疗
（hyperbaric oxygen treatment, HBOT）
高压氧常用于治疗顽固性CD。HBOT主要是通过调节免疫失常、抗炎作用、抗氧化应激损伤等减少组织损伤，刺激干细胞增殖分化和迁移，促进创伤愈合。有研究表明，HBO起初用于CD患者会出现顽固瘘管或会阴部的损害，并且HBO对干细胞的辅助机制需要一定的压力范围，但其范围还不明确，其作用机制也未完全阐明，还缺乏大量的临床试验结果。
4. 中医疗法
中医认为CD的发病机制与湿热转换、寒热夹杂密切相关，不论是在活跃期还是缓解期，调节肠胃湿热都是关键步骤。变通运用乌梅丸，寒温并举，可使CD患者症状得到一定的缓解，但是没有大量的临床病例佐证。有研究显示黄芩汤颗粒剂治疗CD时，与传统水杨酸治疗相比，可将缓解率从77.8%提高到91.7%。联合水杨酸治疗不仅降低了CD的复发率而且没有提高药物的不良反应，有较高的临床应用价值。此外，中医采用艾灸治疗CD也有一定的历史，有临床研究表明针灸对于轻中型CD患者有明显的疗效。有学者认为CD与肠痈的临床症状吻合度高，可将CD与肠痈的治疗相结合，可能为以黏膜愈合为治疗目标的CD的治疗提供思路，但还需要进一步的研究来证实。
５、结语
对于轻、中度的CD患者，传统药物的内科治疗仍然为首选的治疗方案，但由于患者易对传统药物产生依赖或者抵抗性以及药物本身的副作用限制了其应用。随着对CD研究的不断发展，在传统药物治疗的基础上，以基因或者分子生物学研究为主的治疗方案也在不断的研究中，有望成为治疗CD的新方法。中医中药治疗CD的研究虽然逐渐增多，但至今尚无大量的临床研究报告。CD由于其难治性和复发性导致无法依靠单一的治疗手段来解决，因此需要更深入的研究与探索，中西并举，为CD的治疗提供更多有效的治疗方案。
文章摘自：余慧芬，李妍 克罗恩病非手术治疗的研究进展 医学与哲学 2018,39（10B）:43-45.
作者：余慧芬，李妍 吉林医药学院
关注消化界，精彩每天不断！
