大连非酒精性脂肪性肝病的治疗

NAFLD可从单纯性脂肪肝进展为非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、肝纤维化和肝硬化，最终发展为肝癌、肝衰竭。与此同时，NAFLD还会引起一系列并发症，如：脑血管意外、冠心病、慢性肾病等。NAFLD根据病因可分为与遗传相关的NAFLD和代谢性NAFLD，其中代谢性NAFLD是NASH最常见的原因，当然这两种类型也可能在同一个体中出现。

此外精神因素、遗传易感、肠道菌群均可影响NAFLD的发生、发展。本文将其治疗的研究进展综述如下：

合理的饮食结构可改善胰岛素抵抗和脂质代谢紊乱，从而减少NAFLD的发生和发展危险。

欧洲临床实践指南推荐的饮食模式是地中海饮食模式，该模式是以增加摄食中蔬菜、水果、谷类、海产品的比例为特点。长期地中海饮食模式在体质量的控制和改善脂质代谢方面均取得显著成效。此外，一项荟萃分析表明，饮食中摄入ω-3多不饱和脂肪酸水平越高，对肝酶和血脂水平的降低越有利。但这种干预也有一定的局限性，即患者依从性不高。

锻炼运动在NAFLD的治疗中属于相对安全、经济实惠的方法，而且效果十分显著。它主要是通过改善胰岛素抵抗来防治NAFLD。当体质量减轻≥10%时，NAFLD活动度积分(NAFLD activity score,NAS)减少，NASH消退和纤维化消退的发生率最高。

研究显示如每天坚持中等量有氧运动（150 min/周），或每天高强度有氧运动（60 min/周），同时配合8~10组阻抗训练（2次/周），可明显降低肝脏脂肪、炎症及氧化应激水平；对于不能耐受高强度运动的患者，中等强度的运动也足以达到改善脂肪堆积的效果。此外，减少静坐也可降低全因死亡率。

随着社会竞争日趋激烈和生物-心理-社会医学模式的快速发展，精神因素逐渐受到重视。根据有关报道，巨大心理压力下产生的负面情绪会使交感神经系统和下丘脑-垂体-肾上腺轴过度激活和失衡，导致糖脂代谢紊乱及肝脏慢性炎症反应，进而导致NAFLD的发生、发展。

一项动物研究表明，持续给予12周应激的小鼠相比于对照组的小鼠，肝脏指数、肝脏总胆固醇、甘油三酯、ALT、AST等指标明显升高，肝脏组织学也呈现出肝脂肪变性、小叶内炎症以及肝细胞气球样变。因此合理的情绪宣泄在防治NAFLD方面也发挥着重要作用。

双酚A被称为环境内分泌干扰物，它是生产密封胶的原材料。人群主要是通过接触使用这种密封胶密封的物品或食品，而广泛暴露于双酚A下。有流行病学调查证实,中老年人尿中的双酚A含量与胰岛素抵抗和肥胖呈正相关。因此，避免与污染物的接触，也可降低NAFLD发病风险。

生活方式的干预是NAFLD一线治疗方法，但在改变生活方式3~6个月后，各项代谢指标改善程度未达预期则考虑使用药物治疗。NASH进展期、纤维化进展风险增加的早期、炎症活动程度较高的活动期NASH也是使用药物治疗的指征。

胰岛素增敏剂

噻唑烷二酮类是通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体γ、上调脂联素的表达、促进肝脏脂肪酸氧化、减少脂肪从头合成，改善胰岛素敏感性和减少肝脏脂肪堆积。其代表药物在国内上市的目前有吡格列酮、罗格列酮。噻唑烷二酮类药物已经证实在降低ALT、AST以及改善肝脏脂肪变性和小叶性炎症方面有显著效果。但罗格列酮对肝纤维化无明显改善，而吡格列酮可能逆转NASH纤维化，另一项研究也表明，吡格列酮可改善纤维化评分。此外，噻唑烷二酮类还可降低心脑血管事件风险。但在使用该类药物时应注意烦躁、下肢水肿、疲劳等不良反应，长期应用还可能增加骨质疏松及骨折风险，甚至诱发心力衰竭和膀胱癌等。 

二甲双胍主要是通过减少糖异生、肝脏葡萄糖输出、间接增加骨骼肌葡萄糖吸收和改善胰岛素敏感性降低血糖。一项荟萃分析结果显示，二甲双胍可降低转氨酶水平，但在改善肝脏组织学方面效果不显著。因此，二甲双胍可用于NAFLD伴有2型糖尿病患者，但尚不推荐用于治疗单纯NAFLD。

肠促胰岛素

生理性胰高血糖素样肽(glucagon-like peptide，GLP)1是肠-胰岛素轴中重要的肠促胰岛素，其发挥降糖作用的主要机制是促进胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌、抑制肠蠕动、调节神经冲动降低食欲等。临床试验已经证实胰高血糖素样肽-1长效类似物可模拟GLP-1功能发挥降糖作用。一项多中心、双盲、随机、安慰剂对照试验结果显示，其代表药物利拉鲁肽可明显改善肝气球样变，同时减缓纤维化的进展，但使用过程中应注意胃肠道反应。

二肽基肽酶4可迅速水解GLP-1，因此二肽基肽酶4抑制剂可以抑制GLP-1过快被水解，延长其发挥作用时间。

奥贝胆酸

奥贝胆酸是强效的胆汁酸核受体法尼酯衍生物X受体（FXR）激动剂，它通过激活FXR，减少肝脏脂肪堆积、改善脂肪变性和胰岛素敏感性，被誉为治疗NAFLD最有前景的药物。

一项随机对照试验显示，伴有2型糖尿病的NAFLD患者在给予6周奥贝胆酸后，与对照组相比，胰岛素敏感性明显改善，而且肝脏炎症和纤维化标志物均减少。但同时得注意瘙痒、血清总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇升高、高密度脂蛋白胆固醇降低等副作用。目前，该类药物正处于临床试验中。

CC趋化因子受体2/5型双重拮抗剂——cenicriviroc

肝脏受损后会大量释放CC趋化因子，其受体与位于炎症细胞上的配体结合后会促进炎性细胞浸润和纤维化形成。cenicriviroc通过阻断配体和受体的结合来减少炎性细胞浸润和纤维化形成。已有研究证实cenicriviroc的应用可明显改善中度肝损害患者的纤维化程度。目前正处于Ⅱ期临床试验中。

大麻素受体1阻滞剂

肝脏中的大麻素受体1可促进脂肪堆积导致脂肪肝。此外，肝细胞中大麻素与大麻素受体1结合还可导致胰岛素抵抗。因此，大麻素受体1阻滞剂可靶向阻止大麻素配受体结合，从而改善肝脏脂肪堆积和胰岛素抵抗。由于大麻素受体1主要存在脑组织中，对中枢神经系统的影响大于外周，因此服药后抑郁、焦虑等负面情绪是最主要的副作用。目前，该类药物虽具有潜在的治疗NAFLD的价值，但暂未形成可用于临床的药品。

针对NAFLD氧化应激和脂质过氧化损伤的第二次打击机制，维生素E作为抗氧化剂可阻断肝细胞固有凋亡途径和防止氧化应激，从而避免肝损伤。

一项PIVENS试验表明，维生素E在降低ALT和AST、改善脂肪变性和肝脏炎症方面效果显著，但对肝纤维化改善效果不明显。

此外，维生素E与胰岛素增敏剂的联合会使效果更加显著。但若长期或大剂量服用时则可能会增加全因死亡率、脑血管意外等风险。 

他汀类

它是通过抑制羟甲基戊二酸单酰辅酶A降低低密度脂蛋白胆固醇和心血管事件发生风险。一项研究证实，他汀类药物的使用可改善肝脏组织学变化，包括肝纤维化。但肝衰竭和肝硬化失代偿期患者禁用,使用过程中可引起血清ALT增高，但这种异常可在不减量或停药时消失。

硬脂酰辅酶Ａ去饱和酶抑制剂

硬脂酰辅酶A去饱和酶是单一不饱和脂肪酸合成的关键酶。硬脂酰辅酶A去饱和酶抑制剂可减少脂肪酸的合成、增加脂质的β氧化，从而减少肝脏脂肪堆积。一组试验结果表明，硬脂酰辅酶A去饱和酶可减少肝脏脂肪含量，而且与剂量呈正相关。但目前该药安全性和有效性尚须进一步验证。

减轻体质量是降低NAFLD发病率非常有效的干预。对于肥胖患者减肥措施首选生活方式干预，若6个月内体质量下降不理想，则建议应用1种或多种药物进行干预。减肥药中，奥利司他最具代表性，它主要通过切断外源性脂肪吸收，促进体质量减轻。对于BMI≥30 kg/m^2和BMI≥27 kg/m^2同时伴有其他高危因素的患者可以考虑应用奥利司他等药物减肥，但需注意其不良反应。

幽门螺杆菌感染导致NAFLD的作用机制尚未清楚，但近年来许多研究结果支持幽门螺杆菌感染可致NAFLD。一项根除幽门螺杆菌治疗效果评估试验表明，根除幽门螺杆菌后，伴有NAFLD患者的肝功能、血脂指标明显改善，临床症状也有所好转。

无论NAFLD患者有无肝纤维化，减重手术均可减轻体质量、保护肝脏，但从成本-效益出发，纤维化等级达到F3时，手术才最有意义。手术类型多种多样，亚洲国家多采用袖状胃切除术的方法。研究证实，减重手术除了可以快速有效的达到并维持理想体质量外，还可改善肝功能及组织学变化、胰岛素抵抗、纠正糖脂代谢紊乱，术后生活质量也明显提升。但在改善NAFLD相关并发症方面尚无可靠证据支持。

对于晚期NAFLD患者，肝移植不仅可以彻底解决肝脏原发病灶，还可以最大程度缓解并发症。为了确保达到预期效果和最大程度降低并发症发生的概率，术后必须辅以合理的生活方式。然而肝移植手术目前仍存在诸多挑战，最突出的问题是复发率高，可达50%以上，同时还伴有较高心血管等并发症发病风险；其次是供体短缺问题。

人体的肠道尤其是结肠，是人体最大的贮菌库及内毒素池。肠道微生态失衡可减弱肠道的屏障作用，使肠菌及其毒素移位至肝脏，加重NAFLD病情。除菌群数量可影响肠道微生态外，菌群分泌、修饰和降解的代谢产物也可通过参与宿主的糖脂代谢来影响肠道微生态，进而影响NAFLD的发生、发展。针对此发病机制，目前有3种治疗思路：

（1）口服益生菌和益生元

（2）粪菌移植

（3）补充肠菌代谢产物

口服益生菌可改善肠道菌群失调、增强肠道的屏障作用、避免引起肠壁运动障碍、肠道炎症乃至导致肝脏炎症与纤维化。相关研究表明，加用益生菌组在缓解临床症状以及改善肝功能和脂质代谢方面均比单纯用保肝药物组效果更显著。

益生元是一些不能被人体吸收利用但可以被肠道菌群分解代谢的物质，而这些物质又有益于肠道菌群的协调。对于NAFLD患者，补充益生元后可明显改善胰岛素抵抗、肝脏组织学变化。

粪菌移植是指将健康人的粪便中的功能菌群移植到患者肠道中，帮助患者肠道建立正常菌群平衡，改善患者肠道微生态。一项动物实验表明，对一组NASH小鼠模型进行粪便移植后，小鼠肠道中正常菌群数量增加、肝脏组织学显著改善。但粪菌移植后，应注意发热、呕吐、胃肠道痉挛和心动过速等不良反应。

补充肠菌代谢产物可以提高外源菌群在宿主内的存活率，降低宿主对菌群的排斥，因此可明显增强口服益生菌和粪便移植这两种方法的治疗效果。

RNA干扰已成为基因沉默的创新技术,是指利用一段高度特异的沉默基因引发降解一段特异性mRNA。它的优势在于它提供了几乎所有基因靶向的可能性并允许选择性沉默一个或几个基因，因此被广泛认为是分子生物学的一个重要突破。目前肝脏已被广泛选择作为RNA干扰疗法开发的模型系统，有望成为肝脏疾病终末期肝移植的替代方案。

作者：索宇鸿   刘近春   来源：临床肝胆病杂志

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