大连转移性结直肠癌姑息治疗指南更新解读

一线治疗

近两年来，结肠左右半之争是转移性直肠癌(mCRC)治疗的绝对热点，对于一线治疗靶向药物选择问题，各个指南的推荐各有不同。2016年在美国ASCO和欧洲ESMO会议上所报道的CALGB/SWOG 80405Ⅲ期临床试验，其结果显示在RAS野生型mCRC中，当原发肿瘤位于左半结肠时，化疗联合西妥昔单抗治疗的整体生存优于化疗联合贝伐珠单抗(HR＝0.77；95%CI 0.59～0.99; P＝0.04)；而当原发肿瘤位于右半结肠时，用西妥昔单抗治疗的整体生存期短于贝伐珠单抗(HR＝1.36; 95%CI 0.93～1.99; P＝0.10)。结合FIRE－3研究的回顾性亚组分析结果，我们看到：抗EGFR单抗在右侧mCRC的获益较小；而在左侧，抗EGFR单抗疗效优于抗VEGF单抗；抗VEGF单抗的疗效受部位的影响较小，这可能与分子机制有关。基于此，NCCN指南在2017年第一版中做出了以下更新：仅限制了抗EGFR靶向药物在RAS野生型右半mCRC的一线使用，却未对左半mCRC的靶向药物选择给出倾向性建议，这也是美国NCCN指南颇受争议的原因所在。与此同时，欧洲ESMO mCRC专家共识并没有明确限制右半结肠不能一线使用抗EGFR治疗，我国CSCO指南也未根据肿瘤部位对抗EGFR治疗做出明确的限定，仅在注释中就左右半结肠癌对抗EGFR治疗的疗效差异进行了阐述，提醒临床医生注意。这是因为在中国开展的TAILOR临床研究的亚组分析中，右半结肠癌的患者(RAS基因野生型)从西妥昔单抗中的获益也是明显的。这是个大样本而且前瞻性的临床研究，作为中国人自己的数据，无法否定右半结肠癌应用西妥昔单抗的获益。

维持治疗

国内外指南对一线治疗后的维持治疗均有推荐，随着《转移性结直肠癌维持治疗中国专家共识》的发布，这一治疗模式在中国得以进一步推广和规范。所谓维持治疗是指晚期一线治疗一段时间后，达到最佳疗效且处于疾病稳定状态时，采用低强度、低毒性的药物持续治疗，减少不良反应，提高患者生活质量；并且能够延缓肿瘤相关症状的复发时间，延长患者的无进展生存期。维持治疗与持续治疗疗效相当，但不良反应减少；维持治疗疗效优于间歇治疗，是目前晚期结直肠癌姑息治疗提倡的治疗方式。

一线治疗3～6个月后获得最大获益，治疗反应为CR、PR、SD的转移性结直肠癌患者，适合采用维持治疗。一般诱导化疗2～3个月，大多数患者会获得最佳疗效，4～6个月后部分患者因神经毒性、骨髓抑制等不良反应需停止标准化疗，临床医生需权衡疗效和安全性，决定一线诱导治疗时长，目前建议3～6个月。美国NCCN指南则强烈建议在使用FOLFOX或CapeOx化疗3个月后停止使用奥沙利铂，如果出现不可接受的神经毒性则应更早停止，继续维持方案中其他药物继续应用，直至肿瘤进展，已经出现神经毒性的患者不应再使用奥沙利铂，直至神经毒性接近消失。

在维持治疗方案的选择方面，因各种原因无法使用靶向药物的患者，可以选用低毒的单药化疗药物维持治疗。卡培他滨在我国转移性结直肠癌患者人群中已得到了验证，XELOX序贯卡培他滨患者可得到更多生存获益。对于化疗和靶向药物联合治疗有效的转移性结直肠癌患者，推荐选用毒性较低的化疗药物(氟尿嘧啶类)和靶向药物维持治疗，其中贝伐珠单抗＋卡培他滨维持治疗的证据最为明确。

后线治疗

1．PD－1单抗Pembrolizumab和Nivolumab推荐用于具有dMMR/MSI-H分子表型的mCRC的后线治疗

2015年6月的美国ASCO年会公布的一项抗PD－1免疫治疗的研究结果，该研究旨在探索MMR(错配修复)基因状态指导下的抗PD－1免疫治疗对晚期癌症的价值。该Ⅱ期临床研究纳入已经接受目前所有标准治疗后失败的晚期病例，根据MSI状态将患者分为3组——MSI-H(dMMR)的结直肠癌(CRC)、MSI-L/MSS(pMMR)的CRC以及dMMR的其他恶性肿瘤，给予抗PD－1免疫治疗药物Pembrolizumab治疗。主要研究终点是20周时的免疫相关的客观反应率(irORR)和免疫相关的无疾病进展生存期(irPFS)。结果显示，dMMR CRC、pMMR CRC和dMMR其他肿瘤3组的20周irORR分别为40%、0、71%; 20周irPFS率分别为78%、11%、67%; dMMR组的中位无进展生存(PFS)和总生存(OS)均尚未达到，而pMMR CRC组的PFS和OS则分别为2.2个月(HR 0.103, P<0.001)和5.0个月(HR 0.216, P＝0.02)。

在2017年V1版《NCCN结直肠癌诊治指南》的"转移性疾病的治疗原则"部分，首次将免疫检查点抑制剂PD－1单抗Pembrolizumab和Nivolumab推荐用于具有dMMR/MSI-H分子表型的mCRC的后线治疗，标志着mCRC治疗进入了基于分子表型的免疫治疗新时代。但mCRC中dMMR患者仅占5%～8%左右，对于占绝大多数比例的pMMR患者，免疫检查点抑制剂类药物治疗可能是无效的；如何寻找其他靶点或者和其他治疗(如传统化疗与靶向治疗)手段联用，使得更多mCRC患者获益将是今后研究的重点。

考虑到PD－1/PD-L1单抗在中国尚未获得政府批准，因此在CSCO结直肠癌诊疗指南中尚未做出任何推荐。

2．瑞戈非尼在中国获批mCRC三线适应证

瑞戈非尼作为一种口服的多激酶抑制剂，以血管生成和间质酪氨酸激酶为靶点，包括人VEGFR2、有免疫球蛋白样和EGF样结构域2(TIE－2)的酪氨酸激酶、纤维原细胞生长因子受体1(FGFR－1)、血小板源生长因子受体以及原癌激酶如KIT、RET和BRAF。一项采用瑞戈非尼的随机(随机比例2∶1)、双盲、安慰剂对照、Ⅲ期(CORRECT)研究，760位经标准治疗后进展的mCRC患者中与单独最佳支持治疗相比，瑞戈非尼组死亡风险降低23%(瑞戈非尼vs安慰剂：6.4个月vs. 5.0个月；风险比HR＝0.77, 95%CI 0.64～0.94；单侧P＝0.0052)。此外，瑞戈非尼组的中位无进展生存(PFS)为1.9个月，安慰剂组为1.7个月(HR＝0.49; 95% CI 0.42～0.58; P<0.0001)。在双盲、安慰剂对照、Ⅲ期研究CONCUR中(随机比例为2∶1)，纳入的204位mCRC亚洲患者之前接受过两线及以上方案治疗，结果显示瑞戈非尼组的中位OS为8.8个月，安慰剂组为6.3个月(HR＝0.55; 95%CI 0.40～0.77；单侧P＝0.00016)。据此，瑞戈非尼晚期结肠癌三线治疗适应症获得NCCN指南和ESMO共识推荐，并于2017年3月获中国CFDA获批，同年《CSCO结直肠癌诊疗指南》将其纳入晚期三线治疗策略。

2017年6月的ASCO会议上，中国自主研发的同类药物呋喹替尼公布了Ⅲ期研究的数据，同样是在标准治疗失败后的三线mCRC患者中，对比安慰剂取得了OS, PFS和DCR的全面获益，相信在不久的将来也将得到CFDA的批准，从而为中国患者提供更多的选择。

随着新药的不断研发和临床应用，转移性结直肠癌患者的分类、分层治疗理念的推广，以及MDT团队建设的进一步加强，一部分转移性结直肠癌患者可以通过内科强烈药物治疗，并经外科医生努力获得R0切除或NED，或能争取到治愈的机会。越来越多的患者则将通过全程管理的理念获得带瘤生存、生命延长的获益。合理参考各种指南和共识可以帮助临床医生做出最适合患者的诊疗计划，最终使患者获得最大利益。

本文来源：中华转移性肿瘤杂志, 2018,1(1) : 5-7. 

作者：胡涵光  袁瑛  李进   来源：中华医学网

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