认识慢性乙型肝炎+非酒精性脂肪性肝病
全球慢性乙型肝炎（CHB）合并非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患病率约为29.6%，我国患病率亦显著增多（2002年为8.2%，2011年为31.8%）。目前研究显示CHB合并NAFLD患者发生肝硬化及肝细胞癌的风险可能增加，因此对该类人群的研究成为热点。
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CHB患者发生NAFLD的影响因素
CHB患者发生NAFLD的影响因素尚不清楚，可能与环境因素或遗传因素有关。目前临床研究尚未发现HBV感染可导致NAFLD发生，但基于对HCV感染和糖尿病甚至是胰岛素抵抗之间存在显著相关性的认识，也有学者认为HBV感染可能通过信号通路途径直接导致肝脂肪变性的产生。
环境因素
CHB患者发生NAFLD的环境因素目前认为主要是宿主的代谢因素，如BMI、糖脂代谢紊乱等。一项Meta分析显示CHB患者发生NAFLD与性别、肥胖、血糖、血脂代谢紊乱等因素相关。多项研究显示，男性、年龄增加、BMI、FBG、TG、UA水平高是CHB患者发生NAFLD的独立危险因素。因此，对这些患者应密切监测体质量及代谢相关指标的变化，并加强饮食和运动等健康教育。
遗传因素
CHB患者发生NAFLD可能与遗传因素有关。近年研究显示，基因PNPLA3、TM6SF的多态性与NAFLD的发生相关，不同种族之间检测比率存在差异性。一项对中国人群进行的多中心研究发现，PNPLA3基因多态性相关的rs738409、rs3747206、rs4823173和rs2072906会增加CHB患者NAFLD的易感性。Eslam等对507例CHB患者进行了研究，发现TM6SF2 rs58542926 T型等位基因与CHB患者存在肝脂肪变性有关。Wong等也发现，在亚洲人群中TM6SF2基因突变与未突变患者相比，TM6SF2变异患者TC和LDL-C水平明显降低，但肝脏脂肪含量较高，提示该基因突变与NAFLD的发生有关。因种族差异导致易感性不同，因此需要对不同的种族进行研究。
HBV感染对NAFLD发生的直接影响
HBV感染可能会降低NAFLD发生的风险，上述结论得到了我国、韩国等研究证实。Machado等和Enomoto等研究表明HBV病毒载量与脂肪肝发生呈负相关，可能与HBV病毒复制对脂代谢的影响有关。与上述临床研究结果相反，有文献报道HBV感染可能通过HBV的HBs、HBx等信号通路直接影响NAFLD的发生，但仍需进一步的探究。
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CHB合并NAFLD患者的生化学特征
血清ALT、AST、GGT水平可以反映肝细胞损伤，单纯NAFLD与CHB患者均可发生不同程度的肝功能异常。目前多数学者认为CHB合并NAFLD患者更易发生肝功能异常。
有学者研究发现CHB合并NAFLD患者的ALT、AST、GGT均高于CHB患者，提示合并NAFLD会加重肝损伤程度。然而，也有研究发现CHB合并NAFLD患者与单纯CHB患者相比，ALT、AST、GGT无明显差异，但均较正常值升高。Shi等对1915例CHB患者的研究发现，合并NAFLD患者的ALT、AST较CHB患者反而减低，而GGT无差异。以上结果均为横断面研究，不能反映CHB合并NAFLD患者的肝功能变化情况，因此需要更多的队列研究进行随访观察。
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CHB合并NAFLD患者的病毒学特征
CHB合并NAFLD患者的HBV DNA复制特点
HBV DNA是HBV复制的指标，目前多数研究认为合并NAFLD可能会抑制CHB患者的HBV DNA复制，但也有学者认为无影响。
研究发现，合并NAFLD的CHB患者HBV DNA水平减低，提示肝脂肪变性可能不利于病毒复制。香港、土耳其等进行的研究也有同样的发现。以上研究提示肝脂肪变性可能会抑制HBV的复制。但有学者按照年龄、性别对CHB患者进行配对研究分析的结果显示，合并NAFLD患者与单纯CHB患者的HBV DNA水平没有差异。
总之，肝脂肪变性可能不利于HBV DNA的复制，但具体机制尚不清楚，有待进行更深入的研究。
CHB合并NAFLD患者病毒学应答的特点
HBV DNA是抗病毒疗效检测的指标。多项研究结果显示，CHB合并NAFLD患者抗病毒治疗后病毒学应答率显著低于单纯CHB患者。肝细胞脂肪蓄积可能会影响药物代谢，进而导致药物在肝细胞的生物利用度减低，使抗病毒疗效减弱。在CHB患者抗病毒治疗随访研究中发现，单纯CHB组病毒学应答率明显高于合并NAFLD组，并且轻度NAFLD组病毒学应答率均高于中、重度NAFLD组，提示脂肪变性越严重，越不利于病毒学应答。
但是，土耳其的一项对132例抗病毒治疗的CHB患者进行回顾性队列研究结果显示，合并NAFLD患者治疗后的病毒学应答率与单纯CHB患者没有差异。
CHB合并NAFLD患者HBsAg表达的特点
HBsAg是反映CHB患者病毒复制与清除的指标。目前认为CHB合并NAFLD患者肝组织中HBsAg表达减少，在血清中提早清除。研究发现，合并NAFLD的患者HBsAg在肝组织中的表达较单纯CHB患者减少，提示肝脂肪变性与肝内HBV的表达呈负相关。有学者亦发现随着肝脂肪变性的加重，肝组织中HBsAg的表达呈下降趋势。对155例CHB患者的随访观察（随访前或随访期间未进行抗病毒或免疫调节治疗）发现，合并NAFLD患者较单纯CHB患者大约可早5年发生HBsAg的清除，提示肝脂肪变性有利于HBsAg的清除。以上研究表明，肝脂肪变可能有利于病毒的清除，但具体机制尚不清楚，有待进一步研究。
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CHB合并NAFLD患者的肝脏炎症和纤维化特征
单纯CHB和NAFLD均可引起肝组织炎症坏死，修复过程中可出现纤维组织增生，CHB合并NAFLD是否会影响肝组织学，目前观点不一致。
既往研究结果多数显示CHB合并NAFLD患者肝纤维化的风险可能增加，少数认为无明显影响，推测肝脂肪变性对CHB的影响可能持续而缓慢，因此需要进一步对二者合并时肝组织学特征进行纵向研究，为该类人群的防治提供可靠的依据。
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CHB合并NAFLD患者的预后
目前，研究发现CHB合并NAFLD患者发生肝硬化、肝细胞癌的风险增加。
多项研究均表明CHB合并NAFLD患者预后较差，因此对这些患者应高度重视，严密监测病情变化，积极给予相应的防治措施。
结语
年龄增加、男性及代谢紊乱的CHB患者更易发生NAFLD，二者合并预后更差。对CHB合并NAFLD患者生化学、病毒学、肝脏炎症、纤维化程度等临床特征的认识尚未达成一致意见，仍需进一步研究。NAFLD对CHB患者病毒复制及清除的影响及其机制、HBV感染对NAFLD发生的影响尚不清楚，这将是今后研究的热点。
引证本文：曹丹, 陈文静, 李艳平, 等. 慢性乙型肝炎合并非酒精性脂肪性肝病的临床研究进展[J]. 临床肝胆病杂志, 2018, 34(9): 1986-1989.
作者：临床肝胆病杂志 来源：临床肝胆病杂志
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