病例｜缘何结肠炎反复发作？
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病史
患者女性，73岁，出现短暂血性腹泻和腹痛，该患者具有远端溃疡性结肠炎30年病史，此前病程显示为平稳，未进行过糖皮质激素或住院治疗，故并未规律性服药。两个月前，该患者曾行小肠胃肠道间质瘤（gastrointestinal stromal tumor, GIST）切除术，并且KIT外显子11号突变呈阳性。术后正电子发射断层扫描（positron emission tomography, PET）显示无残余氟脱氧葡萄糖疾病，并且在症状出现4天前开始使用酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼400 mg/d作为辅助治疗。
该患者入院时无发热，无心动过速症状，但腹部呈弥漫性压痛，C反应蛋白升高至66 mg/L。CT显示广泛的结肠炎。经乙状结肠镜检查证实，受累区组织学改变与溃疡性结肠炎活跃期一致。细菌病原体的粪便培养呈阴性，患者对静脉注射氢化可的松无应答，需使用环孢素进行治疗，伊马替尼暂停使用。
经治疗后患者症状逐渐消失，三个月后进行乙状结肠镜复查显示结肠炎病理改变有所改善。故停止使用环孢霉素，但患者不耐受硫唑嘌呤，此后开始口服5-氨基水杨酸治疗，病情维持良好。以100 mg/d的低剂量重新使用伊马替尼。
随后再次出现血性腹泻和腹痛，粪便钙卫蛋白水平>800 mg/g。结肠镜检查显示患者存在脾曲合并右侧结肠斑状的炎症病变（图A）。图B，C显示了再次使用伊马替尼后的PET扫描结果。
在这里应考虑如何诊断？
您将如治疗这位患者？
答案：伊马替尼诱发的结肠炎
PET扫描显示直肠、乙状结肠和降结肠中弥漫性摄取氟脱氧葡萄糖增加，与活动性结肠炎一致（图B箭头），左结肠旁的活动性增加符合转移性胃肠道间质瘤 (gastrointestinal stromal tumor, GIST) 病变（图C箭头）。伊马替尼治疗与结肠炎发作之间存在明显且一定的时间关系，因此应考虑诊断伊马替尼诱发结肠炎。在本病例中，正在使用的伊马替尼被对转移性GIST的治疗至关重要，故予患者抗整合素（维得利珠）治疗，当再次使用伊马替尼后结肠炎又一次复发；磁共振成像扫描未发现小肠其他部位炎症病变。
经过多学科会诊和患者沟通后，患者行全结肠切除联合回肠造瘘术，以允许伊马替尼继续足量使用。结肠切除术标本组织病理学显示，左侧结肠变化为更典型的溃疡性结肠炎，但右侧结肠出现少见的斑块状病变（图D白色箭头）和肉芽肿形成（图D黑色箭头）与伊马替尼诱发的结肠炎更为相符。因此，伊马替尼是导致结肠炎发作或者加剧了先前存在的溃疡性结肠炎的主要原因。术后，患者可耐受伊马替尼每天400mg的标准剂量，随后的PET扫描显示患者疾病转移得以抑制。
伊马替尼是第一代靶向作用于BCR-ABL，KIT和PDGFRA受体的口服酪氨酸激酶抑制剂。它通过抑制BCR-ABL的突变可用于治疗慢性粒细胞性白血病，并且通过抑制KIT及PDGFRA基因突变导致的受体酪氨酸激酶持续异常活化可以治疗GIST1，以及包括费城染色体阳性的急性淋巴母细胞性白血病和全身性肥大细胞增多症1其他疾病。美国食品药品监督管理局将结肠炎列为伊马替尼的罕见不良反应，这是伊马替尼相关性结肠炎的首例报道。另一种酪氨酸激酶抑制剂达沙替尼也曾被报道过可引起结肠炎。据推测可能是由于免疫调节激酶作用的脱靶，进而导致异常的免疫反应诱发结肠炎2。这种解释在本病例中似乎合理；近期，研究显示伊马替尼可对多种免疫细胞产生脱靶效应3。此病例报道了罕见的伊马替尼相关性结肠炎，以及独特的治疗手段经过。虽然该患者仅患轻度结肠炎，为了耐受药物挽救生命，不得不接受大型手术。
参考文献：
1. IqbalN, Iqbal N. Imatinib: a breakthrough of targeted therapy in cancer. ChemotherRes Pract 2014;2014:357027.
2.Mustjoki S, Ekblom M, Arstila TP, et al. Clonal expansion of T/NK-cells duringtyrosine kinase inhibitor dasatinib therapy.
Leukemia2009;23:1398–1405.
3.Bellora F, Dondero A, Corrias MV, et al. Imatinib and nilotinib off-targeteffects on human NK cells, monocytes, and M2
macrophages.J Immunol 2017;199:1516–1525.
文章来自：
Kennedy J , Satsangi J , Chapman T P .Just Another Flare of Ulcerative Colitis?[J]. Gastroenterology, 2020, 158( 8).
作者：IBD学术派 来源：IBD学术派
