大连呼吁!将全新机制的乌司奴单抗纳入医保

2020-11-21 03:30 来源:未知 【我要咨询】 【我要预约】 编辑:admin

呼吁!将全新机制的乌司奴单抗纳入医保


炎症性肠病(IBD)包括克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC),是一种主要累及胃肠道系统的慢性进展性疾病,可引起包括狭窄、脓肿、瘘管等并发症,并增加患者罹患肠道肿瘤风险,近半数患者在前10年内需要手术而且术后复发的风险达50%1,近年流行病学数据发现发病率逐年上升,且主要受累人群为青壮年,疾病的治疗为患者和社会均带来严重负担。


传统治疗药物虽能改善症状,但不能阻止潜在的炎症进程,生物制剂(TNF抑制剂)的出现极大改变了IBD的治疗方式和治疗目标,可诱导患者临床缓解,达到肠道黏膜愈合,减少手术率与住院率。2019年英夫利西单抗进入国家医保范围,增加了生物制剂对于IBD患者的可及性,但仍有一定比例患者因为药物机制或免疫介导药物代谢动力学原因导致继发性失应答,仅依靠抗TNF单抗仍无法完全满足临床上医生和患者对改变IBD疾病进程的需求。


乌司奴单抗是全球首个全人源“双靶向”IL-12和IL-23抑制剂,早在2008年获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于治疗银屑病,2016年被批准用于治疗活动性CD,2020年3月在中国获批CD适应证。全球性III期临床研究(UNITI-1、UNITI-2和IM-UNITI)显示,乌司奴单抗治疗CD能够快速改善症状并持续维持缓解,降低患者住院率和手术率,改变疾病进程。


一、乌司奴单抗—白介通路全新作用机制生物制剂


近年来国内外对IBD发病机制认识不断加深,特别是IL-12和IL-23信号通路的发现2,使得IBD临床诊疗迎来重大突破,大量研究显示IL-12/23介导的肠道固有免疫细胞(ILCs)的失衡在IBD,尤其CD的肠道炎症中有重要作用;同时IL-12/23介导的Th细胞向Th1和Th17效应细胞的分化,在IBD的长期持续炎症中扮演重要角色3,因此抑制IL-12/23通路可以长期有效治疗IBD。


乌司奴单抗能通过抑制IL-12/23的共同亚基p40,从JAK/STAT通路信号上游抑制炎症反应,可调节肠道固有免疫的平衡,改善早期炎症,同时还可以调节适应性免疫(Th17和Treg细胞等)改善IBD患者肠道慢性炎症,从而起到治疗疾病的效果(图1)4


图1 乌司奴单抗和结合靶点


二、乌司奴单抗可早期阻断疾病进展,同时可以长期维持缓解


IBD具有进展性和破坏性,因而早期快速改善肠道炎症,快速控制病情是关键。UNITI-1和UNITI-25研究显示乌司奴单抗组(6 mg/kg)相对于安慰剂组一周内显著改善临床症状,第3周时乌司奴单抗治疗组临床应答率(30.1%,38.8%)和临床缓解率均显著高于安慰剂组,并且随时间推移在第6周和第8周观察到乌司奴单抗组的临床应答和缓解率仍持续提升;从数值来看,对于无生物制剂治疗史患者有更多获益。值得一提的是8周时,治疗组生存质量问卷(IBDQ)有临床意义改善比例明显高于安慰剂组,显著改善患者生活质量。


现有治疗手段尽管能很好地改善IBD患者的临床症状,但长期维持疗效仍不能令人满意,乌司奴单抗可从信号通路上游抑制多种效应T细胞的分化,防止疾病表型转移,从而长期维持疗效。IM-UNITI-LTE 研究中经152周长期随访,乌司奴单抗(q12w或q8w)组治疗临床缓解率可达61.9%和69.5%6。2年随访数据显示,相对于安慰剂组,乌司奴单抗治疗2年可显著降低CD患者的手术率和住院率(26.3% vs.16.3%, P=0.015)7。多项真实世界研究也显示乌司奴单抗治疗CD具有良好的长期维持疗效8。研究报道在抗TNF治疗失败的CD患者中,乌司奴单抗维持治疗的疗效优于另一种抗TNF单抗(临床缓解 76.2% vs. 42.8%)或维得利珠单抗(临床缓解54.4% vs. 38.3%,无激素缓解 44.7% vs. 34.0%,药物留存率 71.5% vs. 49.7%)9,10,11


乌司奴单抗自2008年首先获批用于治疗银屑病至今已有10余年长期使用数据,累计1 375 007随访患者年,临床研究和真实世界证明乌司奴单抗具有良好安全性,组间安全性特征未观察到明显的剂量效应关系;CD研究中乌司奴单抗安全性数据与安慰剂组相当,已获批的其他适应证(银屑病和银屑病关节炎)中观察到的数据一致12,13,甚至数值上相对安慰剂组治疗CD不良反应发生率更少(图2)。有专家综述指出,结合现有的临床证据及临床实践,乌司奴单抗的安全性高于TNF抑制剂14


图2 汇总6项II/III期CD和UC研究数据,2574名接受乌司奴单抗治疗患者,经历过至少1年随访期的患者安全性评估


三、乌司奴单抗纳入医保将使更多患者受益


乌司奴单抗能够快速改善病情,降低炎症水平,可早期阻断疾病进展,同时可以长期维持缓解,降低住院率、手术率,最终提高患者生活质量,让患者回归正常生活。


乌司奴单抗的用药方案为首次根据体重进行单次静脉输注(IV),以快速改善病情;8周后开始进行90mg皮下注射,此后建议每12周90mg皮下给药,以持续维持病情缓解。


对患者和医护人员而言,乌司奴单抗相对现有TNF抑制剂具有更为便捷的给药方案,并具有可远程治疗的潜在优势7。乌司奴单抗的普及能扩大对传统治疗或抗TNF治疗疗效不佳及不耐受的患者的治疗前景,势必能造福更多IBD患者。因此,强烈呼吁全球首个全人源“双靶向”拮抗IL-12和IL-23的生物制剂—乌司奴单抗进入医保目录,相信能够为更多中国CD患者带来新的治疗选择!



参考文献:

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2. Duerr RH, Taylor KD, Brant SR, et al. A genome-wide association study identifies IL23R as an inflammatory bowel disease gene. SCIENCE 2006;314:1461-3.

3. Friedrich M, Pohin M, Powrie F. Cytokine Networks in the Pathophysiology of Inflammatory Bowel Disease. IMMUNITY 2019;50:992-1006.

4. Benson JM, Sachs CW, Treacy G, et al. Therapeutic targeting of the IL-12/23 pathways: generation and characterization of ustekinumab. NAT BIOTECHNOL 2011;29:615-24.

5. Feagan BG, Sandborn WJ, Gasink C, et al. Ustekinumab as Induction and Maintenance Therapy for Crohn's Disease. N Engl J Med 2016;375:1946-60.

6. Hanauer SB, Sandborn WJ, Feagan BG, et al. IM-UNITI: Three-year Efficacy, Safety, and Immunogenicity of Ustekinumab Treatment of Crohn’s Disease. Journal of Crohn's and Colitis 2019;14:23-32.

7. Sandborn WJ, Sands BE, Christopher G, et al. Sa1743 - Reduced Rates of Crohn's- Related Surgeries, Hospitalizations and Alternate Biologic Initiation with Ustekinumab in the Im-Uniti Study Through 2 Years. GASTROENTEROLOGY 2018;154:377-8.

8.  Ma C, Fedorak RN, Kaplan GG, et al. Clinical, endoscopic and radiographic outcomes with ustekinumab in medically-refractory Crohn's disease: real world experience from a multicentre cohort. Aliment Pharmacol Ther 2017; 45(9): 1232-43.

9. Alric H, Amiot A, Kirchgesner J, et al. The effectiveness of either ustekinumab or vedolizumab in 239 patients with Crohn's disease refractory to anti-tumour necrosis factor. Aliment Pharmacol Ther 2020.

10. Biemans VBC, van der Woude CJ, Dijkstra G, et al. Ustekinumab is associated with superior effectiveness outcomes compared to vedolizumab in Crohn's disease patients with prior failure to anti-TNF treatment. Aliment Pharmacol Ther 2020.

11. Cerpa Arencibia A, Suarez Ferrer C, Poza Cordón J, Martín Arranz E, Ramírez L, Martín Arranz MD. P679 What is the best strategy after failure to anti-TNF? Ustekinumab or other anti-TNF? J. Crohns Colitis 2020;14:S554-S554.

12.   Ghosh S , Gensler L S , Yang Z , et al. Ustekinumab Safety in Psoriasis, Psoriatic Arthritis, and Crohn’s Disease: An Integrated Analysis of Phase II/III Clinical Development Programs[J]. Drug Safety, 2019.

13.   Papp K A , Griffiths C E M , Gordon K , et al. Long-term safety of ustekinumab in patients with moderate-to-severe psoriasis: final results from 5 years of follow-up[J]. British Journal of Dermatology, 2013, 168(4):844-854.

14. Click B, Regueiro M. A Practical Guide to the Safety and Monitoring of New IBD Therapies. Inflamm Bowel Dis 2019;25:831–42.


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