大连奉上IBD治疗药物不良反应最新研究，请查收

免疫调节剂如硫唑嘌呤（AZA）、巯嘌呤（MP）和甲氨蝶呤（MTX），能够使患者在不使用糖皮质激素的情况下，维持症状控制，但是长期使用副作用明显。免疫抑制剂其潜在的风险，包括但不限于骨髓抑制和肝脏毒性。同样，生物制剂包括多种类固醇减量制剂，在治疗CD和UC效果明显；但是，他们也与各种不良反应，包括输注和注射部位反应、感染性并发症、恶性肿瘤以及自身免疫反应如牛皮癣等相关。本文主要介绍与当前免疫抑制剂和抗TNF-α、抗整合素和抗IL-12 / IL-23生物制剂等相关的最新不良反应。

AZA和MP用于治疗CD和UC已超过50年，直到今天依然可用于这些适应证。AZA和MP的下游代谢产物在发挥治疗效果的同时，也产生一些副作用。高水平的6-甲基巯嘌呤（6MMP）与肝脏毒性相关，而6-硫鸟嘌呤（6TG）（AZA和MP的活性代谢物）水平的升高可诱导骨髓抑制。一般患者通过巯嘌呤S-甲基转移酶（TPMT）代谢巯嘌呤，因此，建议在开始使用嘌呤类药物治疗前，应评估该酶的活性。而在开始治疗之后，可调整药物剂量以减轻发生骨髓抑制和肝脏毒性的风险。服用巯嘌呤的患者中有5%~30%的患者会出现副作用，而出现副作用的患者中有10%~28%的患者会停止治疗。

服用AZA或MP的患者中约8%的患者会出现恶心症状。在一项研究中，62%服用AZA发生胃肠道毒性的患者可以耐受MP，表明可以在这些患者中尝试MP治疗。睡前或饭前分次服用巯嘌呤，可以减少恶心。大约5%~10%的AZA治疗患者会发生超敏反应，此反应与药物剂量无关，通常在治疗前4周内出现。症状可能包括发烧、寒战、关节痛、肌痛、皮疹、白细胞增多，肝脏和（或）肾功能不全，以及较少的休克。如果患者的过敏症状严重，可考虑将AZA改为MP。但是，对于巯嘌呤有超敏反应的患者，我们一般会转换为MTX或生物制剂治疗。

巯嘌呤会增加感染风险，包括机会性感染，以及存在实体器官移植、IBD在内的自身免疫性疾病和其他炎症性疾病的情况下增加感染风险。用AZA或MP治疗后，约2%~5%的患者可能发生骨髓抑制。当6MMP的水平大于5700 pmol / 8×10⁸RBC时，其与肝脏毒性相关。但应注意的是作为肝脏毒性的标志物，6MMP的敏感性和特异性较差。

巯嘌呤暴露还与结节状再生性增生（NRH）有关。此外，大约4%的患者会发生胰腺炎，通常是在开始巯嘌呤治疗的几周内。女性和CD患者（与UC相反）发生胰腺炎的风险增加，原因尚未确定。在治疗期间如果出现胰腺炎，应停用巯嘌呤，以确保不会出现胰腺炎复发的风险。同时，巯嘌呤与发生淋巴瘤和非黑色素瘤皮肤癌（NMSC）的风险增加有关。不过，针对皮肤癌的研究大多是在白种人中进行的，需要进一步开展针对更多不同人种患者群体的研究，以便医生在进行免疫调节剂治疗时更准确地对患者患皮肤癌的风险进行分层。同时，有研究评估了使用巯嘌呤的IBD患者发生尿路恶性肿瘤（包括肾癌和膀胱癌）的风险，结果显示，接受巯嘌呤治疗的患者尿路恶性肿瘤发病率（0.48/1000）略高于接受后终止（0.48/1000）和未接受巯嘌呤治疗的患者（0.48/1000）。

MTX是一种叶酸拮抗剂，具有抗肿瘤和抗炎作用，适用于治疗包括CD在内的炎症性疾病患者。其相关副作用包括肝脏毒性、呼吸困难、恶心、呕吐、疲劳和中性粒细胞减少。患者如果不补充叶酸的话，其不良事件发生率较高（74% vs. 38%）。有关风湿病的研究表明，皮下注射MTX可提高药物疗效，同时安全性与口服MTX相似，且可能导致较少的胃肠道副反应。鉴于药物效率的提高，建议优先选用肌肉内（IM）或皮下（SC）给药方式治疗CD。低剂量MTX最常见的不良反应包括疲劳、恶心、呕吐和腹泻，大约10%的患者可能会出现此类情况。这些反应通常比较轻微并且在给药后发生的时间较短。尽管在服用MTX的同时服用叶酸已被证明可降低MTX的不良反应，但有随机试验比较发现，低剂量（10mg/w）与高剂量（30mg/w）叶酸给药后，其益处或危害无任何差异。在注射MTX之前或之后，口服止吐药奥丹西隆8mg和甲酰四氢叶酸，可考虑用于缓解MTX治疗相关的持续性副作用。

MTX可能引起骨髓抑制，据估计，大约1%~10%患有风湿性疾病的患者发生骨髓抑制，低蛋白血症已被确定为易感因素；因此，建议医生在开始治疗前、治疗后4周内，以及每3个月进行全血细胞计数（CBC）检查。MTX诱导的肺损伤较为少见，但可能会危及生命。同时，作为可用于药物性流产的药物，MTX与先天性畸形相关，因此，建议女性在停止治疗后至少一个排卵周期内应避免怀孕。相反，受孕时父亲的MTX暴露与先天性畸形无关。此外，服用MTX时应禁止母乳喂养。

抗TNF-α制剂是第一类用于治疗中重度IBD的生物制剂，其中，英夫利西单抗（IFX）、阿达木单抗（ADA）和赛妥珠单抗（CZP）被批准用于诱导和维持CD缓解，而IFX、ADA和戈利木单抗则批准用于诱导和维持UC缓解。抗TNF-α制剂与严重机会性感染风险的增加相关，并且多达三分之一的IBD患者可能在开始治疗后的1年内发生非严重感染。

建议在开始抗TNF治疗前进行乙型肝炎病毒（HBV）筛查，因为使用免疫抑制药物后可使体内的病毒重新激活。同样，抗TNF药物与结核病（TB）感染风险的增加有关，因此建议在开始治疗前筛查TB，以降低重新激活潜伏性结核感染的风险。3%~17%注射IFX的患者可能发生注射反应，因此在注射IFX之前需要进行术前用药。同时，TNF-α抑制剂治疗与抗体形成和狼疮样综合征（LLS）有关，其表现为低补体血症、低抗组蛋白抗体，高抗dsDNA抗体和SLE型皮疹。除了缺乏抗组蛋白抗体外，这种表现类似于经典的药物诱导的狼疮反应。黑色素瘤在IBD患者中更常发生，尤其是CD患者。一项研究表明，这种风险随着生物制剂使用的增加而增加，而另一些研究则表明在不考虑生物制剂的前提下，IBD患者与没有IBD的患者相比，黑色素瘤的风险并无增加。应建议所有IBD患者避免日晒，使用防晒霜，并定期进行皮肤检查。此外，在使用抗TNF制剂的患者中，还广泛进行了术后感染风险的研究。虽然一些研究和荟萃分析表明存在增加的感染风险，但增加的幅度很小。

维多珠单抗（VDZ）是一种肠道选择性抗整合素生物制剂，可选择性地阻断肠道淋巴细胞的迁徙。VDZ在治疗UC和CD中表现出良好的安全性。在GEMINI试验中，VDZ和安慰剂治疗组之间的不良事件发生率无差异。由于其与那他珠单抗具有相似的作用机制，因此研究者对是否具有进行性多灶性白质脑病（PML）类似风险非常关注。幸运的是，由于这种药物的肠道选择性，似乎有效地降低了这种严重并发症的风险。在一项大约2800名患者参加的研究中，只有不到0.6%的患者出现严重感染，包括梭菌感染、败血症和肺结核，同时也未出现PML病例。在不到5%的患者出现药物注射反应，且只有不到1%的患者发生恶性肿瘤。迄今为止，VDZ已证明了其良好的安全性，且似乎没有增加PML的风险。

2016年，优特克单抗（UST）成为另一种生物治疗选择，用于治疗具有不同作用机制的中重度活性CD，通过靶向促炎细胞因子IL-12/23上的p40亚基阻断炎症级联反应。在一项研究中可看出，优特克单抗总体不良事件很少，主要是感染。2017年进行的一项系统评价和荟萃分析，旨在评估UST对那些抗TNF药物反应减弱的CD患者治疗的安全性和有效性，结果显示，UST患者发生不良事件的概率与安慰剂相比无差异，而UST组治疗反应明显优于安慰剂组。尽管对于CD治疗来说，这是一种相对较新的疗法，但它已显示出有利的益处和较低的风险，且已在银屑病患者PSOLAR安全性登记中得到了证实。在这项大型观察性队列研究中，与其他生物制剂和非生物制剂治疗银屑病相比，UST没有增加恶性肿瘤、心血管事件、严重感染或死亡的风险。

文章来源：Quezada SM, McLean LP, Cross RK. Adverse events in IBD therapy: the 2018 update. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2018;12(12):1183-1191.