医声医事 | 刘文忠教授:幽门螺杆菌感染与胃癌预防的最新研究进展
一
根据Correa教授提出的“肠型”胃癌发生模式,胃癌的演进过程为正常胃黏膜——浅表性胃炎——萎缩性胃炎——肠化生——异型增生——肠型胃癌。在不同阶段,根除Hp预防胃癌的效果不同,在未发生癌前病变前根除几乎可完全预防肠型胃癌的发生,发生癌前病变后根除Hp降低胃癌风险的效果逐渐下降(见图1)。Sugano教授(《Hp胃炎京都共识报告》第一作者)最新的Meta分析显示,根除Hp可使胃癌发生风险降低54%,不根除Hp的对照组10~15年中约4.3%(480/11149)发生胃癌。
图1 不同阶段根除Hp预防胃癌效果
(来源:刘文忠教授杭州会议幻灯)
Hp感染是肠型胃癌发生的必要条件,但不是充分条件,胃癌发生是多因素共同作用的结果。除Hp感染之外,还有遗传因素、环境和饮食因素等(见图2)。Hp感染处理Maastricht V共识提出,Hp感染已被接受为胃癌主要致病因素,环境因素影响次于Hp感染。
图2 胃癌发生是多因素共同作用的结果
(来源:刘文忠教授杭州会议幻灯)
这一陈述的证据包括:(1)在动物模型中,单纯Hp感染可诱发胃癌,单纯环境因素不能诱发胃癌,但两者联合可增加诱癌率。(2)Hp感染是胃癌发生必要条件,环境因素不是必要条件。(3)模拟环境因素的研究显示,不根除Hp,仅改变环境因素并不降低胃癌发生风险。
然而,张澍田教授认为,Hp是胃微生物群的一员,仅是胃癌发生的帮凶之一,否定Hp感染在胃癌发生中起主要作用。事实是,Hp感染引起胃黏膜炎症、萎缩,导致胃内pH升高(胃酸分泌减少),后者有利于其他细菌生长。毫无疑问,是Hp感染的始动作用导致胃内微环境改变诱发胃癌发生,而其他细菌在胃癌发生中的作用尚不清楚。
近日,国家消化系疾病临床医学中心发布了《中国Hp根除与胃癌防控专家共识》,明确提出了根除Hp是胃癌的一级预防措施,对推动我国Hp防治和胃癌预防将起重要作用。
胃癌一级预防比二级预防更有效。一级预防即病因预防可降低约75%的胃癌发生风险,二级预防即胃癌筛查和高危人群随访可降低15%的胃癌发生风险(见图3)。
图3 胃癌一级预防比二级预防更有效
(来源:刘文忠教授杭州会议幻灯)
胃癌的一级预防比二级预防更经济。根除Hp预防1例胃癌的费用约为筛查发现1例早期胃癌的1/2。根除Hp能够起到“一石三鸟”的作用,即不仅能够预防胃癌,还能有效预防和治疗Hp相关消化不良和消化性溃疡(见图4)。
图4 根除Hp起“一石三鸟”作用
(来源:刘文忠教授杭州会议幻灯)
二
1. 关于新版专家共识中Hp筛查与根除策略中的【陈述17】
【陈述17】Hp CagA和Vac A血清抗体检测亦可用于Hp筛查,对Hp毒力阳性菌株更推荐根除。
该陈述的推荐理由是,Hp高毒力菌株会导致消化性溃疡和胃癌,因此应予以及时根除,低毒力菌株一般只会导致单纯胃炎,可考虑不进行根除。
然而该推荐的前提是高毒力菌株占比率低,高毒力菌株对感染结局起决定作用,但多数研究结果与这一前提相悖(见图5)。
图5 关于新版专家共识中Hp筛查与根除策略中的【陈述17】存疑
(来源:刘文忠教授杭州会议幻灯)
不少研究表明,东亚国家包括我国人群中感染的Hp菌株几乎均是高毒力菌株(vacA和cagA阳性)。另有研究提示cagA阳性菌株感染增加胃癌发生风险,但cagA阴性菌株感染也可发生胃癌,只是风险可能比阳性菌株稍低而已,并非完全无风险(见图6)。
图6 cag A阳性菌株感染增加胃癌发生风险
(来源:刘文忠教授杭州会议幻灯)
日本Yamaoka Y教授长期从事Hp cagA结构研究,他提出基于cagA结构差异可分成西方型和东方型菌株,后者感染后发生胃癌风险更高。然而最近他在蒙古的研究却带来了意外结果。蒙古胃癌发病率高,其消化不良患者中Hp阳性率达80%,但研究结果显示,蒙古Hp阳性患者中95.7%(293/306)的菌株cagA结构呈西方型,研究中所有胃癌患者(17例)中分离的菌株均呈西方型。事实上,Graham DY教授在2000年就认为,鉴于Hp感染导致的结局(胃癌、消化性溃疡、胃炎等)是多因素共同作用的结果,找出疾病特异的Hp毒力因子几乎是难以实现的承诺。
与Hp毒力因子差异相比,感染个体遗传易感性差异(部分细胞因子基因多态性)在感染的结局中起更重要的作用。研究表明,感染个体遗传差异(OR:1.0~26.3)比Hp毒力基因差异(OR:2.3~2.6)在胃癌的发生中更重要(见图7)。
图7 遗传因素在感染结局中起重要作用
(来源:刘文忠教授杭州会议幻灯)
Hp感染后发生的胃炎可分为十二指肠溃疡表型、单纯胃炎表型和胃癌表型,这是Hp菌株毒力因素、环境因素和遗传因素共同作用的结果。十二指肠溃疡表型的特征:胃窦为主胃炎,高酸分泌。单纯胃炎表型的特征:轻度全胃炎,无萎缩,胃酸分泌正常。胃癌表型的特征:胃体为主,显著萎缩,低酸/无酸。某些类型细胞因子基因多态性(遗传决定)者Hp感染后更易发生胃癌表型胃炎,从而增加胃癌发生风险。
图8 Hp胃炎类型和结局
(来源:刘文忠教授杭州会议幻灯)
2. 关于新版专家共识中Hp筛查与根除策略中的【陈述13】【陈述14】
【陈述13】在胃癌高发区人群中,推荐Hp“筛查和治疗”策略。
【陈述14】在普通社区人群中,推荐Hp“检测和治疗”策略。
“筛查和治疗”策略包含两部分内容,筛查即通过胃镜、ABC法+胃镜或量表+胃镜等方式筛查胃癌和癌前病变,治疗即Hp阳性者进行根除治疗。而“检测和治疗”策略早年主要用于无报警症状、年轻消化不良患者的处理,用非侵入方法进行Hp检测(呼气试验、粪便Hp抗原试验等),阳性者予以根除治疗(见图9)。因此胃癌风险高者应实施“筛查和治疗”策略,胃癌风险低者可实施“检测和治疗”策略。
图 9 关于新版专家共识中Hp筛查与根除策略中的【陈述13】【陈述14】存疑
(来源:刘文忠教授杭州会议幻灯)
但是,胃癌风险高者也见于普通社区人群,如有胃癌家族史、50岁以上人群等;胃癌风险低者也见于胃癌高发区,如低龄人群。因此这两种策略不能截然对立。(见图10)
图10 两种筛查策略不应该截然对立
(来源:刘文忠教授杭州会议幻灯)
三
根据Correa教授提出的肠型胃癌发生模式,胃癌发生的演进过程约需要30~50年。从浅表性胃炎至早期胃癌的漫长的演进过程中,根除Hp均可获益(即使在早期胃癌阶段,根除Hp仍可降低异时胃癌发生风险)。当然,在胃黏膜萎缩/肠化生发生前根除可取得更好的预防效果。(见图11)。
图11 预防胃癌的策略
(来源:刘文忠教授杭州会议幻灯)
《Hp胃炎京都全球共识》提出“搜寻Hp和筛查”策略,以年龄作为界定,12岁之前儿童不予检测Hp,12~20岁阶段可通过尿Hp抗体检测、尿素呼气试验、粪便Hp抗原检测等非侵入性检测方法进行Hp胃炎搜寻。20岁后胃黏膜萎缩/肠化生风险增加,通过ABC法+提示风险者行内镜检查和年龄偏大者直接内镜检查进行筛查。京都全球共识强调将根除Hp作为胃癌的一级预防措施(见图12)。
图12 《Hp胃炎京都全球共识》提出“搜寻Hp和筛查”策略(来源:刘文忠教授杭州会议幻灯)
最近已预发表的日本Hp感染处理指南(2019修订版)对根除Hp预防胃癌和筛查胃癌提出了更明确的策略。日本胃癌发病率在50岁以后显著上升,因此他们将年龄作为实施不同策略的主要决定因素:(1)胃癌高风险年龄段(≥50岁)人群用胃镜检查筛查,根除Hp治疗前需排除胃癌,根除Hp仍可有效预防胃癌。此年龄段ABC法筛查假阴性率较高,不予推荐。(2)胃癌低风险年龄段(<50岁)人群通过胃镜或ABC法联合胃镜筛查,明确有无胃黏膜萎缩,高风险者需胃镜检查。Hp阳性者应予以根除治疗。不同阶段均强调根除Hp可有效预防胃癌,基于年龄分段采用不同筛查策略能有效发现胃癌高风险者,确保胃癌低漏检率(见图13)。
图13 日本Hp感染处理指南(2019修订版)胃癌筛查方法(来源:刘文忠教授杭州会议幻灯)
日本因其开展筛查较早,策略较为成熟,目前已逐步扩展到青少年。日本一项在初中学生中开展的Hp筛查方法是,先进行尿Hp抗体检测(敏感性高、特异性稍低),其中4.8%阳性,阳性者再进行粪便Hp抗原检测,其中79.7%阳性。(见图14)。目前日本青少年中的Hp感染率仅2.5%~4%,尿Hp抗体检测接受度高,费用低(相当于30元人民币),这些为日本在青少年中开展Hp感染筛查创造了有利条件。
图14 日本在初中学生中进行胃癌筛查的经验
(来源:刘文忠教授杭州会议幻灯)
目前,针对胃癌筛查有诸多方法,各具优缺点。目前血清学检测即ABC法(Hp抗体+胃蛋白酶原I/II)已开始在我国应用, 这一方法筛查的是胃黏膜萎缩。这一方法的临界值受多种因素影响,筛查结果为C和D组者应内镜检查证实,B组也被推荐内镜证实。如果筛查人群中B、C、D组占比人数过高(需要内镜复查),其成本-效益比就会失去优势。(见图15)
图15 各种胃癌筛查方法的优缺点
(来源:刘文忠教授杭州会议幻灯)
ABC法筛查确实可以进行胃癌发生风险分层,但即便是低风险的人群,也是存在风险,特别是漏检贲门癌和印戒细胞癌(见图16)。
图16 ABC法筛查结果与胃癌发生风险
(来源:刘文忠教授杭州会议幻灯)
血清学方法用于评估胃黏膜萎缩程度,而并不能直接评估胃癌。但因为约80%的胃癌发生在胃黏膜萎缩基础上,所以具有间接的胃癌评估效果。但对于不伴有胃黏膜萎缩的胃癌(如贲门癌、印戒细胞癌)则无法筛出,因此需清楚这种方法筛查胃癌的局限性(见图17)。
图17 血清学方法筛查胃黏膜萎缩Meta分析
(来源:刘文忠教授杭州会议幻灯)
四
2017年,我国发布了《中国早期胃癌筛查流程专家共识意见(草案)》,启动了我国大规模筛查胃癌的序幕。正确的筛查方法起至关重要的作用,有必要进行评估。与日本的筛查流程相比,我国并非按照年龄来进行筛查策略的分层,而是按照量表计分来评估风险,其目的是为了减少胃癌检查人次数,同时希望不降低胃癌检出率(见图18)。
图18 中国和日本早期胃癌筛查流程对比
(来源:刘文忠教授杭州会议幻灯)
我国早年有用MG7-Ag筛查胃癌的报道,其敏感性为77.5%,高于“量表”筛查70%的敏感性。老方法似乎比新方法更好。事实上,新、老方法作为胃癌筛查指标,敏感性均不够高,因为筛查后约22%~30%的胃癌漏检率似乎难以被接受(见图19)。
图19 其他方法检测胃癌的敏感性更高
(来源:刘文忠教授杭州会议幻灯)
“胃癌筛查量表”中的权重设置也存在一些值得商榷之处。
我国胃癌发病率男女之比为2.25:1,不应该是男4分,女0分(见图20)。
图20 性别对于胃癌发病的影响权重
(来源:刘文忠教授杭州会议幻灯)
环境因素4分,占权重4/25(总分),Hp仅1分,占权重1/25,Hp与环境的权重为1:4,这与2019年新发布共识中的陈述6相矛盾。该陈述与诸多国内外指南一致,目前认为Hp感染是胃癌最重要、最可控的危险因素(见图21)。
图21 环境对于胃癌发病的影响权重
(来源:刘文忠教授杭州会议幻灯)
相比之下,日本主要用于风险预测的“类似量表”相对更客观、科学。Hp感染权重占1/3,而环境因素权重仅占1/12,远低于Hp感染在量表中所占的权重(见图22)。
图22 日本“类似量表”更科学
(来源:刘文忠教授杭州会议幻灯)
产生《量表》和验证《量表》的数据显示,采用《量表》方法筛查,66.6%的被筛查者不需要胃镜检查,但筛查总体人群中29.2%的胃癌会被漏检;分组为低风险者中1.2%的人罹患胃癌。这或许提示,我国《量表》筛查胃癌的方法虽然减少了胃镜检查人次数,但胃癌漏检率之高,恐难以被接受(见图23)。
图23 “量表”进行风险评估之后胃癌筛查的结果
(来源:刘文忠教授杭州会议幻灯)
有一项验证《量表》的研究,比较了ABC法、ABC法+G-17以及量表法三者的筛查方案,其中ABC法需要做胃镜的患者人数比例最高,量表法则降低了做胃镜人数的比例。但进一步分析表明,ABC法检出胃癌的敏感性最高,量表法减少胃镜检查人数的代价是胃癌漏检率增加。(见图24)
图24 验证“量表”的研究结果
(来源:刘文忠教授杭州会议幻灯)
结语
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