大连《欧洲消化病学会慢性胰腺炎指南》解读

2017年欧洲消化病学会（United European Gastroenterology）的慢性胰腺炎协作组（HaPanEU, harmonizing diagnosis and treatment of chronic pancreatitis across Europe）发表了关于慢性胰腺炎（CP）的诊疗指南（以下简称HaPanEU指南）。2018年该小组又在《 United European Gastroenterol J》上撰文，对指南进行了解析和述评。该指南基于2004年之后的研究证据和GRADE方法，详细总结了CP的诊断、治疗和管理，对临床工作有较强的指导意义。HaPanEU指南多数推荐意见与我国的CP诊治指南相近或一致，但由于人种和生活方式差异，东西方CP的诊疗理念也有一定的区别。本文对HaPanEU指南做简要剖析。

HaPanEU指南维持传统的CP病理学定义，即反复发作的炎症导致胰腺实质被纤维结缔组织所取代，从而引起疼痛、胰腺内外分泌功能不全及各类并发症。CP的病因多样，往往是环境（如酗酒）和遗传因素（致病基因）共同作用的结果。酗酒是CP的主要致病因素之一，在欧美患者占50%～60%，我国约占20%。为方便记忆，HaPanEU指南建议采用“TIGAR-O”来概括CP的病因，具体包括：(1)毒素（Toxic），指酗酒、吸烟、高脂血症等代谢因素对胰腺的毒性作用。(2)特发性（Idiopathic），排除所有已知病因的CP患者。(3)遗传性（Genetic），包括PRSS1（外显子2和3）、SPINK1（全部4个外显子）、CPA1（主要是外显子7、8和10）、CTRC（主要是外显子7）、CEL（等位基因突变）等致病基因突变。指南推荐对于有家族史或20岁之前发病的CP患者，应做遗传学评估并除外囊性纤维化。(4)自身免疫（Autoimmune），包括各类自身免疫病导致的CP，如系统性红斑狼疮、IgG4相关性疾病等。(5)复发性（Recurrent），复发性急性胰腺炎（recurrent acute pancreatitis, RAP）是CP的危险因素，约1/3的RAP患者最终进展为CP。(6)阻塞性（Obstructive），某些导致胰管形态异常的疾病如外伤、手术、胰腺分裂等可以引起CP。

HaPanEU指南指出，在充分评估患者危险因素、症状、体征和基本实验室检查的基础上，高质量的影像学检查是诊断CP的重要依据。CT、MRI和内镜超声（EUS）是CP首选的诊断工具。CT和MRI有助于显示胰腺实质密度增高、腺体萎缩、胰腺钙化、胰管形态学改变等，对典型病例的诊断敏感度和特异度可达80%～90%。CT对胰腺钙化较为敏感，而MRI、MRCP对胰腺实质变化和胰管异常较为敏感，显示钙化则不如CT。EUS对于CP诊断的敏感度最高（证据分级1B），在鉴别诊断（证据分级2C）和随访（证据分级2B）方面具有一定优势。EUS弹性成像和超声造影可以提供关于胰腺组织的更多信息，可能有助于早期诊断。EUS结合细针穿刺活检（FNA）可用于鉴别胰腺占位的性质。指南不推荐将内镜下逆行胰胆管造影（ERCP）用于CP的常规诊断。

HaPanEU指南建议对所有怀疑或诊断为CP的患者均应评估有无胰腺外分泌功能不全（pancreatic exocrine insufficiency, PEI）（证据分级1A）。PEI被定义胰酶（腺泡功能）分泌不足和（或）碳酸氢钠（导管功能）分泌不足。根据严重程度不同，PEI可分为轻、中、重3类。轻度PEI患者十二指肠碳酸氢盐浓度和粪便脂肪含量正常，仅有胰酶分泌减少；中度PEI胰酶分泌和十二指肠碳酸氢盐浓度均减少，但粪脂含量仍然正常；重度PEI胰酶和碳酸氢盐分泌均严重下降（胰酶低于正常的10%），临床出现脂肪泻。注射促胰液素（secretin）后行磁共振胰胆管造影(MRCP,s-MRCP)既可以显示胰管形态，也可估计胰液的分泌量，被认为是评估PEI的首选影像学检查（证据分级1C）。粪便弹力蛋白酶-1测定和¹³C标记三酰甘油呼气试验对于PEI有一定的诊断价值（证据分级1B）。

指南着重指出，PEI代偿期的CP患者可无明显临床症状，但也有发生营养素缺乏的风险，特别是脂溶性维生素缺乏（证据分级1B）。某些营养素的血清水平可用于监测和评估CP的营养状态，包括前白蛋白、视黄醇结合蛋白、转铁蛋白、脂溶性维生素等（证据分级2C）。重视轻中度PEI，强调无症状的代偿期PEI患者也存在营养风险是HaPanEU指南的一个特色。我国临床实践中用于评估PEI的检查手段相对较少,故对于高危人群，若临床表现提示PEI存在，可考虑给予补充胰酶的经验性治疗，若病情改善则支持PEI的诊断。

胰酶替代治疗（pancreatic enzyme replacement therapy, PERT）是CP最重要的药物治疗（证据分级1A），有助于减轻症状并改善患者的营养状态，但PERT本身不能减轻腹痛（证据分级1B）。为保证疗效，HaPanEU指南建议胰酶颗粒的直径应＜2 mm并由胶囊包裹（证据分级1B），颗粒直径2～2.5 mm的胰酶制剂也可能有效，但缺少相关研究证据。每次正餐补充的胰酶剂量应不低于脂肪酶40 000～50 000Ph.U.，且与食物同服（证据分级1A）。若患者对PERT反应不佳，建议重新评估胰腺外分泌功能；若无条件评估，可考虑：(1)将胰酶剂量加倍；(2)联合使用质子泵抑制剂，以减少胃酸对胰酶的破坏；(3)寻找可引起吸收不良的其他病因（证据分级2B）。除临床症状和常规营养指标外，以下实验室检查被推荐用于评估PERT疗效：前白蛋白、视黄醇结合蛋白、转铁蛋白、脂溶性维生素、微量元素（铁、锌、镁等）（证据分级2C）。

疼痛是影响CP患者生活质量的重要因素（证据分级1A）。戒酒有助于减轻CP的疼痛（证据分级1B）。CP的药物镇痛应遵循WHO的疼痛三阶梯治疗原则。Ⅰ类用药首选对乙酰氨基酚，因其不良反应较非甾体抗炎药（NSAIDs）更少；Ⅱ类用药可选择弱阿片类药物，如曲马多；Ⅲ类用药可考虑强阿片类药物，但应控制剂量，注意不良反应并避免成瘾（证据分级1B）。对于有疼痛且主胰管扩张的CP患者，药物治疗无效应首选内镜治疗（证据分级2B）。ERCP置入胰管支架并清除胰管结石是主要的治疗方法。以下患者对内镜治疗可能反应较好：(1)胰管结石位于胰头，且被完全取出；(2)主胰管无明显狭窄；(3)病程较短；(4)疼痛发作频率较低；(5)彻底戒酒（证据分级2B）。体外超声波碎石（ESWL）是较大胰管结石（直径>5 mm）的首选治疗，ESWL联合ERCP取石控制疼痛的效果更佳，治疗后半数以上的患者可暂时脱离镇痛药物（证据分级1B）。EUS引导下的腹腔神经阻滞在部分患者可减轻疼痛（证据分级1C）。内镜治疗还可用于处理CP的并发症，如假性囊肿、胆管狭窄等（证据分级1C）。外科手术控制腹痛的长期效果优于内镜治疗（证据分级2B），且早期手术疗效优于进展期手术（证据分级2B-2C），但手术后发生PEI的风险高于内镜治疗（证据分级2C）。应根据患者病因、病情严重程度、胰腺形态学特征、既往治疗经过等因素，个体化决定手术方案。

HaPanEU指南十分重视营养问题，认为这对改善CP患者的生活质量有重要意义。为纠正继发于CP的营养不良，该指南推荐给予有效的胰酶替代治疗而非减少膳食脂肪摄入（证据分级1C），推荐少量、多次摄入高热量食物（证据分级2C）。对于无法耐受经口进食的患者，必要时可给予鼻空肠管喂养（证据分级2C）。指南建议重视并干预CP患者的骨质疏松、骨量减少，因其可引起病理性骨折。合并糖尿病的CP患者属于3c型糖尿病，易出现低血糖是其特征，故又被称为“脆性糖尿病”。指南推荐对于同时存在严重营养不良和3c型糖尿病的CP患者应首选胰岛素治疗，其有利于纠正负氮平衡（证据分级1C）。对于血糖升高较轻微的患者，排除禁忌证后也可应用二甲双呱（证据分级1C）。其他类型的降糖药物如磺脲类、格列奈类、噻唑烷类、 α-糖苷酶抑制剂、肠促胰岛素以及钠-葡萄糖协同转运蛋白2等诱发低血糖的风险较高，故不推荐用于CP患者。

作者：吴东   北京协和医院消化科

来源：胰腺病杂志. 2019, 19(3): 167-170.