大连全球四分之一的人口罹患脂肪肝，你对它了

非酒精性脂肪性肝病（Nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）是一类除外酒精和其他明确的损肝因素所致的肝细胞内脂肪过度沉积为主要特征的临床病理综合征，与胰岛素抵抗和遗传易感性密切相关的获得性代谢应激性肝损伤疾病，疾病谱囊括了单纯性脂肪变性、非酒精性肝炎（nonalcoholic hepatitis，NASH）、酒精性肝纤维化、酒精性肝硬化（ALC），乃至肝细胞肝癌（HCC）。据估计，2018年全球约25%的人口患有NAFLD，是目前除了病毒性肝炎最常见的肝病之一。虽然大多数研究都认为NASH是进行性的，但是最近的数据表明，没有NASH组织学特征的一部分NAFLD也可以发展为进行性肝病。NASH被认为是美国HCC和肝移植（LT）的主要病因之一。NASH的进展似乎不是线性的，在很长一段时间内患者似乎有肝病的自发进展和消退，目前认为与代谢综合征（MS）相关，尤其是2型糖尿病（T2DM）的发生，促进了肝病进展，但NASH自发性消退和纤维化相关的独立因素尚未阐明，T2DM患病率的增加与NASH进展联系密切，随着全球肥胖和T2DM患病率的日益增长，估计到2030年NASH相关的死亡风险将上升178%。然而目前，尚无有效的NASH药物治疗方案。由于缺乏治疗和全球肥胖流行的日益加剧，NAFLD患病率可能会增加，在未来几十年造成严重的健康危机，需考虑其巨大的经济负担及对患者的负面影响。因此医务人员和普通人群对NAFLD的知晓率和干预显得尤为重要。

亚洲NAFLD患病率为15%~40%，NASH 2%~3%不等。印度NAFLD患病率从2015年28%上升到2016年31%，预计哈里亚纳邦农村地区为30.7%。在中国许多地区，脂肪肝患病率逐年上升，从1995年3.87%上升至2002年14.04%，2005年17.3%上升至2015年43.65%。韩国和台湾的NAFLD患病率分别为24%~40%和15%~27%之间，而日本的患病率较低为9%~18%。与其他地区一样，缺乏组织学依据，亚洲NASH患病率缺乏准确的数据。然而，据估计，中国上海普通人群NASH患病率1.9%~2.2%之间。有趣的是，亚洲瘦型NAFLD似乎比西方更常见。西方与亚洲NAFLD存在差异，亚洲国家存在从瘦到肥胖的NAFLD梯度。亚洲国家农村地区NAFLD患病率较低，城市地区NAFLD的患病率与西方国家相似。尽管亚洲瘦型NAFLD患者校正了内脏肥胖的严重程度、临床事件和发生率后，NASH、肝纤维化或代谢异常的发生率似乎较低，但瘦型和肥胖型NAFLD晚期纤维化发生率相似。此外，PNPLA3，rs738409 GG基因型在无MS的亚洲NAFLD中更为常见。尽管亚洲人的代谢负担较低，由于亚洲人比白种人更容易携带GG基因型，或许可以解释为什么亚洲和美国的NAFLD患病率相似。

儿童NAFLD的患病率估计在2.6%到17.3%之间。儿童的尸检系列研究中，NAFLD的总体患病率为9.6%，但患病率随着年龄的增长而增加。NAFLD在男孩中更为常见，在西班牙裔儿童中发病率最高(11.8%)，而最低的是非洲裔美国儿童1.5%。青少年NAFLD患病率从1988~1994年的3.9%上升到2007~2010年10.7%(P<0.0001)。此外，NAFLD的患病率随着年龄、BMI、墨西哥裔美国人和男性的增加而增加。2007~2010年，估计48.1%的肥胖男性青少年和56.0%的墨西哥裔美国肥胖男性青少年可能罹患NAFLD。我国长三角地区7229名学童中，约5.0%患NAFLD，男孩7.5%，女孩2.5%，周围型肥胖者占5.6%，腹型肥胖占12.9%，混合型肥胖占44.8%。由于长期随访研究(＞2年)以及肝活检数据较少，目前数据不能代表真实世界。此外，为成人设计的非侵入性纤维化评分不能充分预测哪些儿童会发展为肝纤维化。因此，需要儿童标志物来评估儿童纤维化的风险。

在一般人群中，NAFLD发生率准确数据很少。据估计，发病率从28.01/1000人年到52.34/1000人年不等。与西方国家相比，亚洲的肝硬化发病率较低。在香港，3.7%的NAFLD患有纤维化或肝硬化。经活检证实，我国大陆NAFLD中有1.97% ~2.97%有肝硬化。在印度，2%的NAFLD有肝硬化，而在日本2.1%有明显的纤维化。相比之下，美国和欧洲估计有10%~15%进展为晚期纤维化。NHANES一项研究显示，2009~2012与1999~2002 年相比，NASH相关肝硬化增加了2.5倍和纤维化增加了2倍。在未来15年，预测NAFLD发病率可能增加6%，NAFLD在晚期肝病中的比重将100%上升。

NAFLD患者肝脏相关并发症死亡风险增加，尤其是组织学证实为NASH。一项对289名的NAFLD患者长达150个月的随访研究，与无NASH的NAFLD患者相比，NASH相关终末肝病死亡风险增加了6倍，如果并发T2DM或者组织学证实NASH，肝脏相关死亡率将增加2倍。一项欧洲、亚洲、澳大利亚和美国的458名活检证实为NAFLD的研究，37人随访平均5.5年后死亡，50%死于肝纤维化3期，73%死于早期肝硬化，晚期肝硬化死亡风险增加100%。这表明，NAFLD存在进展期纤维化，肝脏并发症死亡率占主导地位。与非NAFLD患者相比，NAFLD和肝纤维化3或4期的患者平均随访26年,罹患心血管疾病的风险增加1.55倍。NAFLD是全球第三大最常见的癌症相关死亡原因，也是美国第七大最常见的原因。据报道，4949名HCC患者，有701名患有NAFLD，NAFLD相关HCC的患病率为14.1%。NAFLD和肝硬化患者HCC的累积发生率为2.4%至12.8%，中位随访时间为3.2~7.2年，NASH仍是行肝移植的第二大疾病。

近期对28个国家88 978名糖尿病患者的研究进行了系统性回顾，发现全球糖尿病患者NAFLD的总体患病率为57.80%，最高的是欧洲66.19%，英国为42.6%，意大利60%~70%，最低的是非洲3.20%。在本研究中，接受活检证实为NASH的糖尿病总体患病率为65.26%，重度肝纤维化(≥F3）的患病率为15.05%。此外，无活检的情况下，经瞬时弹性成像，NAFLD合并糖尿病和重度肝纤维化患病率分别为72.8%和17.7%。

除T2DM外，NAFLD并发MS比率较高，MS患者NAFLD患病率也较高。这一现象导致一些人认为NAFLD是MS的肝脏表现。在亚洲一项研究表明，至少3种MS成分比少于3种MS的脂肪肝发生率增加了14%。上海地区脂肪肝人群36.1%并发MS。我国华东地区，358例NAFLD和788例对照组进行了为期6年的随访，NAFLD组肥胖发生率(47.6% vs. 19.5%)、高血压(69.6% vs. 16.3%)、高甘油三酯血症(39.1% vs. 16.3%)、高胆固醇血症(24.5% vs. 17.3%)、T2DM (20.3% vs. 5.2%)、MS (56.3% vs. 16.3%)明显高于对照组。在亚洲、欧洲、中东、北美和南美报告NAFLD患者中有34%、62%、31%、33%和37%并发有MS。尽管NAFLD与肥胖和MS密切相关，但西方约5%~8%NAFLD患者是较低BMI，存在糖耐量异常，约三分之一诊断为糖尿病，研究表明瘦人NAFLD患者存在糖、脂肪代谢紊乱以及PNPLA3 rs738409 GG基因型。瘦人NAFLD与肥胖或超重NAFLD的相似之处表明，肥胖NAFLD患者可能存在更严重的代谢异常，而瘦人NAFLD患者的代谢缺陷程度较轻。目前认为，瘦人和肥胖NAFLD患者有共同的代谢改变，但瘦人NAFLD的腹部脂肪组织沉积过多。亚洲的瘦人NAFLD似乎与西方不同。大约20%的亚洲人患有NAFLD。在中国，瘦人NAFLD患者的BMI和腰围情况低于肥胖NAFLD患者，但高于非肥胖NAFLD患者。此外，与非NAFLD患者相比，瘦人NAFLD的内脏脂肪指数明显更高，发生T2DM、高血压、MS和中心肥胖的几率也更高。

目前，NAFLD临床上缺乏特异性症状、影像学表现以及生物标志物，且尚无有效的药物治疗方案。目前NASH药物主要通过抑制脂肪酸合成、改善胰岛素抵抗、抑制炎症信号通路、抗氧化应激损伤从而减少肝细胞脂肪变，激活肝星状细胞抑制细胞外基质合成等其一或多个途径发挥抗NASH/NAFLD。近期我国非酒精性脂肪性肝病大会上，饶慧瑛教授作了NAFLD药物研究进展报告：过氧化物酶体增殖物受体（PPAR-r）代表药物Elafibranor、法尼酯FXR受体激动剂OCA均进入临床试验III期，最新的研究对抗NASH药物：凋亡信号调节激酶抑制剂代表药（SEL）、乙酰辅酶A调羧化酶抑制剂（FIR）、法尼酯X受体激动剂（CILO）两两组合做了联合治疗的探索。目前研究发现不论是单一药物还是联合治疗，均无减重带来的获益大，管住嘴迈开腿仍是简单粗暴有效的手段，然而减重难度大且达标率低。因此研发药物的疗效、患者的表型、诊断标志物的验证仍需进一步研究，目前正在进行的大量临床试验值得期待，可能将来为NASH的药物提供更多的信息。

NAFLD是日常体检检出率极高的疾病。过去20年，医务人员缺乏对其系统的认识，导致NAFLD知晓率、干预率极低，患者对其缺乏客观的认识，甚者认为不是什么毛病，任其发展，可因并发症就诊肝病科、心内科、肿瘤科、内分泌科等，最终发展为不明原因性肝硬化或者肝癌等严重终末期肝病，本文带你系统了解NAFLD的全球流行趋势，旨在提高医务人员对NAFLD的知晓率，做到早期干预，从而减少NAFLD相关并发症的发生率，从而提高人们的生活质量。

参考文献

原文链接：Zobair Younossi, MD, MPH1,2, Frank Tacke MD PhD 3 .Global Perspectives on Non -alcoholic Fatty Liver Disease and Non -alcoholic Steatohepatitis.

Zobair Younossi, MD, MPH,Center for Liver Diseases, Department of Medicine, Inova Fairfax Hospital, USA,Betty and Guy Beatty Center for Integrated Research, Inova Health System, USA.doi: 10.1002/hep.30251

来源：爱肝一生微课堂