大连张晓岚教授：克罗恩病术前术后免疫调节剂

CD是一种病因不明的特发性炎症性疾病，其临床表现多样， 累及消化道任何部位，最常累及小肠末端及结肠起始，可穿透肠壁，形成狭窄、瘘管和脓肿。当前全球CD发病率都在稳步上升，全球CD患病率自0.7/100000上升至14.6/100000人。该病常发于青年期，男性略多于女性。随着时间推移，疾病也在逐渐进展，出现更多穿孔进而进展为狭窄性病变。同时，手术风险也在逐步增加，诊断后第1、5和10年的手术风险分别为16.3%、33.3%和46.6%。如果在疾病早期进行有效地治疗干预，可能会缓解CD的疾病进展。

CD的治疗措施以药物为主（具体治疗措施如图1所示），而免疫调节剂主要与激素联用，治疗中度CD患者。当前适用于CD治疗的免疫调节剂主要包括硫唑嘌呤（AZA）/6-巯基嘌呤（6-MP）、甲氨蝶呤（MTX）、沙利度胺以及环孢素、他克莫司和吗替麦考酚酯等。尽管目前用于治疗CD的药物众多，但依然有很多患者因为严重的并发症或内科治疗无效而选择外科手术。那么，术前的药物治疗是否对手术治疗并发症或术后复发有影响？目前的研究并不明确。唯一明确的是，使用激素甲泼尼龙≥20mg/d超过6周是外科手术并发症的危险因素。研究表明，在术后1年和3年内，约70%~90%和100%的患者会出现内镜复发，37%和86%的患者出现症状复发。同时，约1/3的患者1年内需再次手术，至15年时再次手术患者比例增加至80%，术后并发症和复发风险较高。

图1 CD治疗措施

CD术前药物控制的原则是在不良反应最小的情况下产生机体最大的获益。强调当CD患者病情处于活跃期时，尽可能避免采取手术治疗，同时在围手术期戒断激素依赖，脱离激素、免疫调节剂等药物。等病情稳定后，再行确定性手术治疗。因此，在围手术期优化药物的使用至关重要，这其中包括监测血清药物浓度以减少药物剂量、降低对药物的依赖性、维持缓解期治疗窗口、采用联合用药方案降低手术风险等。

作为治疗CD最主要和有效的免疫调节剂，AZA/6-MP常被用于糖皮质激素减量后的维持治疗，以及与生物制剂合并使用，影响IBD患者的自然病程。Colombel等的一项研究显示，207例接受AZA或6-MP并且接受腹腔内镜手术的CD患者，未显示出术后并发症的风险增加。美国的一项研究也得出同样的结论。基于这些研究结果，再结合嘌呤类似物清除半衰期较短的特点，说明嘌呤类似物可以使用至术前。同时考虑到AZA的肾脏和骨髓毒性较低，建议在手术当天停用AZA。如果患者肾功能正常，则在术后第3天内恢复口服药物治疗。

甲氨蝶呤也是CD主要的一种免疫调节剂，其作为维持缓解的二线治疗，能够有效减少激素的使用，辅助诱导和维持CD患者的临床缓解。一项纳入180例行腹部手术的炎症性肠病（IBD）患者的研究显示，甲氨蝶呤组术后并发症的发生率并无增加。在排除肾功能损伤和机会性感染的前提下，围手术期可以维持甲氨蝶呤治疗。但是对于既往存在严重败血症的患者，在手术前1周停用甲氨蝶呤并在伤口愈合后1周再恢复使用。

环孢素A用于治疗CD的情况并不多见，其主要作为结肠切除术前的挽救治疗，广泛应用于激素无效的难治性UC患者。当环孢素治疗7天无效后，应及时选择手术治疗。药物治疗无效者如拖延手术时机，会增加其病死率和术后并发症。一些样本量较小的研究证明，术前环孢素给药与术后发病率增加无关，因此，术前应继续使用环孢素，同时术后即刻恢复药物使用。

他克莫司治疗CD的报道较少。研究表明，其可用于CD的挽救治疗，作为嘌呤类似物起效前的过渡用药。系统综述显示，35.7%的CD患者能通过他克莫司获得临床缓解。需要注意的是，他克莫司的半衰期具有较大的个体差异，健康受试者全血平均半衰期约为43h，3天内达到稳态浓度。因此，从药代动力学来看，建议术前3天停用他克莫司。

沙利度胺治疗CD具有良好的疗效，可用于CD诱导和维持缓解的三、四线治疗药物。但是，在欧洲克罗恩病和结肠炎组织（ECCO）和美国胃肠病学会（AGA）的IBD诊治指南中，沙利度胺和霉酚酸酯均没有被推荐为二线治疗或者挽救治疗。仅少数研究探讨了沙利度胺或霉酚酸酯治疗CD的疗效，但结果仍存在争议。

2016年ECCO指南建议，CD术后复发的危险因素包括吸烟、既往有肠道手术史、无预防性治疗、穿透型、合并肛周病变以及手术切除标本可见肉芽肿和肌间神经丛炎。其中，吸烟是患者唯一可控的因素，应戒除。预防性治疗是医生可控的因素，为避免患者术后复发，应注意术后预防用药的问题。

关于CD术后药物的选择，研究表明，CD术后应用6-MP和美沙拉嗪（5-ASA）治疗2年，6-MP的临床复发率低于5-ASA。应用AZA治疗12个月，其临床复发率低于5-ASA。同时，术后应用AZA/6-MP与Anti-TNF联合治疗18个月，内镜复发率与Anti-TNF单独治疗无明显差异。因此，2016 ECCO指南和2017 AGA指南建议CD术后预防复发首选AZA/6-MP、Anti-TNF制剂，同时AGA指南建议不要使用美沙拉嗪、布地奈德及益生菌。同时，医生应与患者保持充分沟通，并且严密观察不良反应的发生。

关于CD术后应用AZA联合甲硝唑的问题，研究表明，术后3个月内甲硝唑与AZA合用，继以AZA维持，可显著减少术后1年复发率。因此，在术后3个月之内，对于做了回盲部和邻近结肠手术的患者，建议嘌呤类药物与甲硝唑联合使用。如果患者不能耐受甲硝唑，则在术后单独使用嘌呤类药物。

对于AZA/6-MP的术后使用时机，若患者术后肾功能正常，应立即恢复口服（术后第3天内），而国内使用AZA/6-MP的时机较晚，一般是在术后一个月左右，当患者可以进食时再使用。甲氨蝶呤在没有肾功能衰竭和机会性感染的情况下，可在术后持续给予MTX。目前尚无临床数据支持环孢素和沙利度胺在围手术期的应用。

关于AZA/6-MP的术后治疗疗程，研究表明，相比疗程<3个月组，AZA/6-MP疗程≥36个月组手术复发率显著降低，提示长期维持治疗能够减少CD患者再次手术的风险。因此，2016 ECCO指南建议长期药物维持治疗以预防术后复发风险。

综上所述，免疫调节剂不属于CD治疗的一线药物，多与激素抵抗或者激素依赖时加用。在术前可以使用嘌呤类药物、环孢素A、MTX治疗，他克莫司建议术前3天停用。术后应及时使用免疫调节剂，尤其是AZA/6-MP以预防复发，并建议维持治疗。目前缺乏术后应用甲氨蝶呤、环孢素、沙利度胺等药物的临床数据，有待进一步研究。