大连胰腺癌疫苗：启动胰腺癌患者的免疫系统！

自该类别的首个免疫治疗药物在2011年获得批准后，检查点抑制剂已在临床研究中，为多达30%的晚期黑色素瘤、头颈癌、肺癌、肾癌、膀胱癌和霍奇金氏淋巴瘤患者提供了长期生存的重大希望。但是，一些非免疫原性癌症似乎对这些药物没有反应——特别是胰腺癌，尽管集中了大量的研究力量，这种疾病的5年生存率几十年来一直都徘徊在5%左右。

为了找出让这些非免疫原性肿瘤产生免疫应答的方法，肿瘤内科医生ElizabethJaffee和Lei Zheng，与胰腺外科医生Christopher Wolfgang及其同事一道，在2008至2012年期间，完成了一项涉及39名胰腺癌患者的临床研究。

“将这些无应答的肿瘤转变为具有免疫原性的实体，最终或许能够为我们提供治愈这些患者所需的精准、全身性治疗方案，”Wolfgang医生说。 

参加这些临床试验的患者接受了惠普尔手术（也称作“胰十二指肠全切除术”）切除自己的肿瘤，在手术的两周前，他们都接受了一剂胰腺GVAX给药——这是一种专门用于治疗恶性胰腺肿瘤的癌症疫苗，由Jaffee医生和她的同事们所开发。这些患者中的一些人还接受了环磷酰胺的单次静脉给药或多次口服给药，环磷酰胺是一种免疫抑制药物，其作用是耗竭患者体内会抑制机体天然抗肿瘤免疫反应的调节性T细胞（Tregs）的供应。

在切除患者的肿瘤细胞后，研究人员检查了每位患者的微环境，以了解与未接受这些治疗的患者相比，GVAX和环磷酰胺能对这些患者的肿瘤产生哪些改变。Wolfgang医生、郑雷医生和他们的同事们惊奇地发现：39名接受GVAX治疗的患者中，有33名患者（无论是否接受了环磷酰胺治疗）出现了肿瘤内三级淋巴样聚集物——适应性免疫的必需调节结构。与淋巴细胞的随机聚集不同，这些细胞簇被排列成了具有活跃增殖活性的T细胞区和B细胞区。

进一步研究这些三级淋巴样聚集物的基因调节后发现，参与调节免疫细胞的活化和运输的5条信号通路的活性均有明显的上调。这种活性的提升与疫苗接种后产生更好的应答反应有关，可以导致更高的聚集物密度。反过来，郑雷医生指出，具有更多的三级淋巴样聚集物也与更好的长期生存相关。

GVAX似乎也能够改变抗癌效应性T细胞（Teffs）和免疫抑制性Tregs之间的比率，使之向更好的方向转变。较大的Teffs与Tregs比值常见于免疫原性癌症中，例如肾细胞癌和黑色素瘤。总而言之，这些结果表明，这些非免疫原性胰腺肿瘤已被转变为具有免疫原性的肿瘤，可能对其它免疫疗法产生应答。

但是，郑雷医生指出，要显著延长患者的长期生存，并最终达到治愈，这种联合疗法需要进一步的加成。“就算将疫苗疗法与检查点抑制剂结合起来，仍然不足以达成这个目的，”他说。“我们需要从接受过这些治疗的患者手术时获取的样本中，进行更为全面的分析，并尝试在单个患者身上发现额外的免疫治疗靶点。这样做的目标是为胰腺癌患者设计出个性化的免疫疗法。” 

随着美国食品药品管理局（FDA）最近对检查点抑制剂（这类药物可以去除癌细胞赖以保护自己的免疫抑制通路的“制动器”）的批准，Jaffee医生说，免疫疗法为最终延长这种疾病的长期生存期，带来了令人难以置信的希望。

但是，Jaffee医生指出，她的研究表明，仅仅移除一个或两个这类免疫抑制制动器是不够的。“问题在于，我们正逐渐意识到，可能存在 15 个或更多不同类型的制动器，”她说，这表明有必要以多个癌症检查点为靶点。此外，尽管现成的GVAX有助于激发免疫应答反应，但她实验室的研究结果表明，以每个患者的特异性肿瘤蛋白为靶点的疫苗可能会更为显著有效。 

她说，自己的长期梦想是让研究人员最终开发出一种对所有癌症都通用的疫苗，这种疫苗能够让癌症无处立足。“总会有那么一天，”Jaffee医生说，“我们可以在人们生命的早期进行疫苗接种，从而全面地预防癌症的发生。”

下图展示的是术前接受了基于胰腺癌疫苗的免疫治疗后，经由手术切除的胰腺癌中，肿瘤和肿瘤浸润免疫细胞的染色。图像表明，术前进行免疫治疗可诱导免疫细胞在癌细胞周围的浸润。

橙色=癌细胞，绿色=PD-L1+细胞，青色-PD-1+细胞，黄色=CD8+T效应细胞，红色=FoxP3+抑制性调节性T细胞，紫红色=CD68+巨噬细胞和骨髓细胞，蓝色=细胞核。

资料来源：

https://clinicalconnection.hopkinsmedicine.org/news/turning-the-immune-system-on-pancreatic-cancer 

来源：医学情报站Bio-SCI