大连周丽雅教授：幽门螺杆菌根除治疗方案的优

上世纪90年代三联方案Hp感染的根除率在90%以上，但随着Hp根除治疗的广泛开展，根除率逐渐降低至不足70%，有些地区甚至更低，不再适合作为一线根除治疗方案。影响Hp根除效果的主要因素包括Hp的耐药性、所选抗生素的敏感性和宿主的基因型，其中影响最大的是Hp对抗生素的耐药性。

研究发现，如果患者对克拉霉素耐药，那么标准三联治疗方案的根除率就会腰斩，10天疗程序贯治疗方案的根除率也降低至近40%。甲硝唑耐药对应的根除率数据也与之相当。综合全国近十家单位的调查发现，“十一五”和“十二五”仅间隔了约4年，期间抗生素的耐药率明显增加，其中一线用药克拉霉素和左氧氟沙星耐药性增加的幅度最为明显（见图1）。与此同时，多重耐药也明显增加，调查发现对于多种抗生素敏感的菌株不到10%，所以临床上Hp的根除越来越困难（见图2）。即便根除方案的疗程从最初的7天、10天到目前的14天，方案从三联到四联到中药、微生态制剂等辅助四联方案，根除率仍然并不是十分理想。并且这一情况并非我国特有，世界上其他地区也同样面临着这样的困境。

图1  “十一五”和“十二五”之间抗生素耐药率的变化

图2  “十一五”和“十二五”之间抗生素多重耐药的变化

耐药率会随着根除次数的增加而升高。以根除治疗一线用药克拉霉素为例，其首次根除的耐药率仅24%，但是首次根除失败之后耐药率翻番，第5次根除时耐药率高达80%。其他一线用药也观察到了同样的趋势（图3）。我国一线用药的耐药率在世界各国中遥遥领先，与我国根除次数偏高密切相关。

图3  我国主要抗生素的耐药率情况

耐药性的出现与用药选择密切相关。例如，随着左氧氟沙星临床处方量的增加，Hp的耐药率也在增加。因此国内外指南都提到，尽可能选择高疗效的方案来作为初始治疗方案。在药物的选择上，临床最常用的几种抗生素中克拉霉素、左氧氟沙星、甲硝唑的耐药率目前仍然很高，阿莫西林、四环素、呋喃唑酮相对还是比较低的，大概在5%以下。而指南中也推荐根据患者既往用药和所在地区耐药的情况处方常用抗生素的不同药物组合。目前观点认为，首次根除失败以后的补救治疗避免既往方案，尤其包含克拉霉素和左氧氟沙星的方案。

除此之外，根除治疗失败后下一次根除治疗的时机也很重要。2018年美国消化疾病周（DDW）上公布的一篇报告指出，根除治疗失败半年以后二次治疗的根除率约70%，而一个月、三个月再治疗的根除率只有30%左右。

阿莫西林目前耐药率不到5%，且可以重复应用，是根除治疗的首选药物。但是临床中约30%的人不能用阿莫西林，包括过敏或没有条件做皮试，以及医疗条件的限制。针对不能使用阿莫西林的患者，周丽雅教授团队开展了多项研究来验证可替代的药物。前期实验室研究发现可以替代阿莫西林的药物——二代头孢头孢呋辛500mg，为了验证其在临床中的作用，对临床随诊的患者，以及阿莫西林过敏的患者进行根除治疗。结果发现替代组Hp的根除率接近90%，不良反应也与阿莫西林组相当（图4）。因此，阿莫西林作为Hp根除治疗的首选药，如果不能用，可以用头孢呋辛替代。

图4  头孢呋辛替代阿莫西林的研究结果

周丽雅团队最近被DDW接收的研究，比较了双联方案和常规铋剂四联方案根除Hp的疗效。双联方案为大剂量艾司奥美拉唑和阿莫西林750mg，每天四次给药。研究发现，双联治疗组Hp根除率为92%，四联治疗组略低于双联组为87.8%；双联治疗的不良反应发生率略低于四联组，且依从性更好（图5）；双联方案根除失败主要由于阿莫西林耐药，而四联方案失败主要由于克拉霉素耐药，多重分析提示同样的结果。抗生素耐药会直接影响其根除效果。该研究提示应用双联方案可能获得比较高的根除率、比较少的不良反应以及很好的依从性，或可以作为临床根除的一种选择。

图5  双联方案和常规铋剂四联方案根除Hp的疗效差异

四环素的耐药率比较低，但是在临床中很难得到，因此周丽雅团队对其替代品——半合成的四环素（米诺环素）做了相关的临床研究。首先在实验室确定米诺环素的最小抑菌浓度，耐药性检测发现其耐药率仅约6%。应用以米诺环素和阿莫西林两种抗生素为基础组成含铋剂的四联方案对100多例初治病人和一线治疗失败的70多例患者进行治疗，结果发现根除率都接近90%。米诺环素应用较少、耐药率很低、不良反应少、患者依从性好，因此是耐药病例临床最常选择的一个药物。

克拉霉素是多项指南中推荐的根除治疗的一线选择。“十一五”期间的研究数据表明其耐药率相对低，第一次治疗的根除率可以达近90%。但是一旦出现耐药，根除率就降至约40%。因此，克拉霉素疗效尚可，但需在使用之前了解是否耐药，最好做培养。如果患者既往长期使用，无论用于治疗哪一种疾病都已产生耐药，避免作为二次根除的用药。

左氧氟沙星在各指南中基本推荐为二线、三线治疗的选择。我国其应用范围广泛，包括内科、外科、妇科、儿科，甚至畜牧养殖等，因此其耐药率很高，所以不推荐作为一线治疗的药物，仅用于未进行一线治疗过的敏感人群。研究表明，对于敏感的人群，其首次根除率可以达到90%以上。对于敏感菌株，疗效尚佳。

甲硝唑为Hp根除常用药，临床用量也非常大。对于敏感的菌株，5~7d的疗程就够了。并且其非pH依赖型，因此不用PPI也能起到很好的疗效。对于耐药的病例，加大剂量，如延长到14d的疗程，还可以提高根除率。培养的cut-off值尚存在争议，国内标准相对低，所以评估得到的耐药率高，其实增加剂量还可以在一定程度上提高根除率。如果不能做培养，在高耐药地区，适当加大剂量效果更好。

根除的疗程从7d到10天到如今的14天，根除方案从三联、四联，到四联辅助中药、微生态制剂，甚至有的患者吃6种药，未来会如何发展呢？

针对这个问题，周丽雅教授团队也开展了一项研究，对耐药基因进行检测，应用7天三联疗法进行治疗。通过耐药基因检测，针对敏感人群选择任意的抗生素组合。敏感人群包括既往未根除以及既往根除失败的Hp感染者。结果表明平均根除率达到97%。因此，对于高龄、文化水平相对比较低、既往用药史不明的患者来说，只要对某一种抗生素敏感，随意的组合都能取得很好的疗效。

个体化治疗方面，即便是通过最原始的培养方法做药敏，然后根据基因型选择敏感抗生素的个体化治疗效果也优于铋剂四联、优于伴同治疗，根除率可达93%，高于铋剂四联和伴同治疗约7%。其中伴同治疗是三种抗生素加PPI的方案，疗程为10天，其副作用和不良反应相对也比较低。

选择临床上的最佳方案，药敏实验指导是最理想的，但是可及性较低。这种情况下，可根据已报道的该地区的抗生素耐药情况选择经济有效的药物。初诊时按照指南建议采用含铋剂的四联方案，即“PPI+铋剂+两种抗生素”。而抗生素的选择，优先为耐药率<5%的经典一线用药阿莫西林，前提是患者不过敏。如果不能选择阿莫西林，头孢呋辛也是一个很好的替代选择。另外一种抗生素的选择，需要详细询问病人既往根除史、既往病史（感染性疾病，如肺炎、腹膜炎、妇科感染）、既往抗生素应用史。可选择的药物包括克拉霉素、四环素、半合成的四环素、硝唑类、左氧氟沙星、呋喃唑酮等，避免选择使用过的药物，必要的时候增加剂量可以提高根除率。