大连长期应用抑酸剂-质子泵抑制剂可能增加胃癌

质子泵抑制剂的广泛应用

胃酸相关性疾病近年发病率呈增加趋势，如反酸、烧心等都是与胃酸相关的常见症状，而质子泵抑制剂是减少和抑制胃酸分泌最有效的药物。质子泵抑制剂所具有的强大的抑制胃酸分泌的作用，可以使很多患者的反酸、烧心、疼痛等症状得以快速而有效的缓解，伴随着胃酸相关性疾病发病率的增加，质子泵抑制剂在全球的处方量也随之增加，使质子泵抑制剂成为全世界最常用的处方和非处方药物之一。目前临床常用的质子泵抑制剂有奥美拉唑、艾司奥美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑、泮托拉唑等。

临床上，除了短期应用外，质子泵抑制剂的维持治疗也被越来越多地推荐应用于某些疾病，如Zollinger-Ellison综合征和胃食管反流病，尤其是对于严重食管炎或巴雷特食管患者。尽管质子泵抑制剂的应用通常是安全的，但其长期使用的有效性和安全性一直是研究者们关注的焦点。

质子泵抑制剂停药后的“酸反跳”

由于质子泵抑制剂所具有的强大的抑制胃酸分泌的作用，可以使很多患者的症状得以快速缓解，使得很多医生和/或患者都愿意首选质子泵抑制剂治疗和缓解反酸、烧心、胸痛等酸相关症状。

一些患者在用药过程中会发现，在应用一段时间的抑酸剂后，当患者停止服用药物时，有时候会出现更明显的反酸、烧心等症状，部分患者甚至会感觉症状比用药前还要严重，这种情况我们称作停药后的“酸反跳”。由于患者不了解停药后的症状是“酸反跳”，而不是疾病复发，使得患者不敢停用抑酸剂，进而长期服用药物以控制症状，甚至有些患者可能还需要增加药物剂量以控制症状的发生。

长期服用抑制胃酸分泌的

质子泵抑制剂，安全吗？

临床上，很多患者因各种原因在长期服用质子泵抑制剂，如控制胃食管反流症状、与阿司匹林等抗血小板药物合用预防消化道出血、因停药后不适而不敢停药、等等。

俗话说，是药三分毒，胃酸是人体重要的消化液，既往已有研究报道提示，长期应用抑酸剂可能会导致患者出现多种药物相关不良反应，如因胃酸分泌减少影响人体对钙、铁、维生素B₁₂等营养素的吸收、影响消化功能、导致胃肠道菌群失衡、诱发胃息肉等。

长期应用质子泵抑制剂增加胃癌风险？

质子泵抑制剂具有的强大的抑制胃酸分泌作用，服药后可以继发人体发生高胃泌素血症，而高胃泌素血症可能是质子泵抑制剂长期应用导致胃肿瘤发生风险增加的原因。

既往已有动物实验研究提示，长期应用质子泵抑制剂导致的高胃泌素血症，可能增加胃类癌（神经内分泌肿瘤）发生风险，但长期应用质子泵抑制剂治疗是否会诱发人类发生类癌一直存在争议。2017年BRITISH MEDICAL JOURNAL （BMJ）杂志报道了2例患者，因胃食管反流病而连续服用了质子泵抑制剂12~13年，这两名患者在常规的胃镜检查中均发现了孤立的神经内分泌肿瘤（类癌），患者在服用质子泵抑制剂治疗期间其血清胃泌素和嗜铬粒蛋白A（提示可能发生类癌的标志物）升高，停止质子泵抑制剂治疗后这些指标恢复正常。质子泵抑制剂治疗后继发的高胃泌素血症，可能诱发人的肠嗜铬样细胞类癌。

2018年发表的一项来自瑞典的基于人群的队列研究（研究时间2005~2012年）。这项研究几乎包括了居住在瑞典的所有成年人，被研究者都接受了质子泵抑制剂的维持治疗，维持治疗的时间定义为在研究期间服药至少180天，根据瑞典癌症登记处的胃癌数据进行分析。研究结果发现：在797067名接受质子泵抑制剂维持治疗的患者中，胃癌的发生风险平均增加了3倍以上，而尤以40岁以下患者胃癌发生风险更高，且患者胃癌发生风险的增高与患者服用质子泵抑制剂的疾病原因无关（如胃食管反流病、阿司匹林使用者等）。提示长期使用质子泵抑制剂可能是胃癌发生的独立危险因素。

此外，同样是来自瑞典另一项同期研究还显示，长期使用质子泵抑制剂可能还与食管癌发生风险增加相关。

高胃泌素血症——胃癌——慎重用药

近期一项研究发现，对高胃泌素血症患者在随访约25年后，其胃癌发生风险增加，而高胃泌素血症可能是质子泵抑制剂导致胃癌发生的致病原因。质子泵抑制剂是唯一一类在临床应用中可引起人体持续性高胃泌素血症的药物。由于其可能具有致癌作用，因此应谨慎使用质子泵抑制剂。

幽门螺杆菌感染的致胃癌作用也可能与高胃泌素血症有关，因此，对于需要较长时间应用质子泵抑制剂治疗的患者，无论何时开始质子泵抑制剂的治疗，建议治疗前先进行根除幽门螺杆菌治疗。

胃食管反流病是导致患者长期使用胃酸分泌抑制剂的最常见临床疾病。近年有学者提出，由于质子泵抑制剂的治疗可以诱导人体对组胺-2受体拮抗剂的耐受性，因此，只有针对严重的食管炎患者，治疗才应该先由质子泵抑制剂开始，而对于大多数轻度食管炎患者，治疗可以优先选择组胺-2受体拮抗剂（如法莫替丁）。

血清嗜铬粒蛋白A浓度可以在某种程度上反映人体24小时的胃泌素暴露状态，对于因病情需要长期接受质子泵抑制剂治疗的患者，可以通过测定嗜铬粒蛋白A水平来调整药物剂量。研究者建议，由于肿瘤的发生具有较长的潜伏期，因此，对于儿童和年轻人更应谨慎、甚至应严格限制质子泵抑制剂的使用，尤其是较长时间的药物应用。

参考文献：

Brusselaers N, Wahlin K, Engstrand L, et al. Maintenance therapy with proton pump inhibitors and risk ofgastric cancer: a nationwide population-based cohort study in Sweden. BMJ Open, 2017, 7(10): e017739.

Waldum HL, S?rdal ?, Fossmark R. Proton pump inhibitors (PPIs) may cause gastric cancer - clinicalconsequences.Scand JGastroenterol, 2018, 53(6): 639-642.

Brusselaers N, Engstrand L, Lagergren J. Maintenance proton pump inhibition therapy and risk of oesophagealcancer. Cancer Epidemiol, 2018, 53: 172-177.

作者：成大夫   来源：成大夫谈消化