遗忘的角落——功能性胃肠病“症状重叠”及其诊治策略
作者：Frank 周毅骏
导读：
2016年，殿堂级红宝书“罗马Ⅳ”重磅来袭，开启全球功能性胃肠病（Functional Gastrointestinal Disorders，FGIDs）研究的新革命。2年多的时间里，临床医生在实践中已能熟练使用新标诊治FGIDs。然而，有些患者出现了横跨2种及2种以上疾病的消化道症状，大大增加了诊治难度。本期就让我们一起拨开那个遗忘的角落——FGIDs的症状重叠及其诊治策略。
2016年罗马委员会在罗马Ⅳ标准中正式提出了脑肠互动障碍（Disorders of Gut-Brain Interaction）的概念，认为FGIDs为脑-肠相互作用疾病。它是一组根据以下任何相关胃肠道症状组合进行分类的疾病：运动障碍、内脏高敏感性、黏膜和免疫功能改变、肠道微生物种群改变，以及中枢神经系统（central nervous system, CNS）功能改变。
食管、胃和十二指肠、肠道、肛门均可受到上述机制的影响，这为FGIDs的症状重叠提供了理论依据。因此，临床上应该将具有症状重叠的FGIDs视为一个整体来对待。
一
FGIDs症状重叠的流行病学调查
1. 美加英三国横断面研究
2018年Imran Aziz等人发表了基于网络调查的横断面研究，使用最新的罗马Ⅳ标准，调查三大英语为母语的国家（美国、加拿大、英国）中FGIDs症状重叠情况。三个国家各纳入了2100名具有相似流行病学特征的参与者，实际共5931名完成调查，包括2083名罗马Ⅳ诊断的FGIDs（Rome IV-diagnosed FGIDs），3421名健康者（non-GI，healthy）及427名原发的胃肠道疾病（organic GI disease）。
研究结果提示，基于罗马Ⅳ的诊断标准，最常被诊断的FGIDs是肠道疾病（n=1665，28.1%），往后依次为胃十二指肠疾病（n=627，10.6%），肛门疾病（n=440，7.4%），食管疾病（n=414，7%）以及胆囊疾病（n=10，0.2%）。平均来看，2083例FGIDs患者平均有1.5种FGIDs的诊断，其中36%（742名）的人群有二种及以上器官的FGIDs，即症状重叠。
注：左图为FGIDs人群中累及器官数量统计；右图为2083名FGIDs患者具体疾病的分布与重叠情况
（图片引自：Aziz I , Palsson O S , ToRnblom H , et al. The American Journal of Gastroenterology, 2017.）
研究还发现，肠道疾病最容易与食管、胃、十二指肠、肛门疾病发生重叠。更值得关注的是，症状重叠的FGIDs甚至比具有原发胃肠道疾病的患者表现出更多的躯体症状，更差的生活质量评分。
最后文章给出结论，在美加英三国的大规模人群调查中，有近1/3的患者存在符合罗马Ⅳ诊断标准的FGIDs，其中又有近1/3患者存在症状重叠，这类患者的健康损害更为严重。
2. 美国的横断面调查研究
2015年美国发表了一项关于症状重叠FGIDs患者症状压力及就医行为的横断面调查研究，研究纳入了符合罗马Ⅲ诊断标准的功能性消化不良（FD），肠易激综合征便秘型（IBS-C），慢性特发性便秘（CIC）以及胃食管反流病（GERD）的患者。共有2641名调查者纳入统计，1592（60.3%）例为单一诊断，832例（31.5%）重叠两种诊断，217例（8.2%）重叠三种诊断。其中，57.3%为FD，54.6%为GERD，82.6%的IBS-C以及62.5%的CIC患者存在症状重叠。同时，研究还提出，具有症状重叠的FGIDs患者具有以下“三高”特征：
（1）症状发生频率高：
下图总结了一系列症状在一年中的发生天数，绿色渐变到红色提示了症状发生频率从低到高。图中可见，重叠越多的诊断，其症状发生频率越高。
（2）症状严重程度重：
下图总结了单一、二重或三重诊断的患者在症状严重程度方面的情况，可以看出，重叠的诊断越多，其症状严重程度越高。
（3）就医频率高：
下图总结了不同患者因不适症状就医的频率，图中可见，重叠越多的诊断，其就医频率越高。
注：该部分内三张图片均引自Vakil N , Stelwagon M , Shea E P , et al. United European Gastroenterology Journal, 2016, 4(3):413-422.
二
症状重叠FGIDs常见的重叠类型
1. 2017年韩国研究
——便秘患者更易重叠FD和（或）GERD
2017年韩国进行了一项全国多中心关于便秘患者重叠其他功能性胃肠病的研究，共有759名受试者，采用罗马Ⅲ诊断标准筛选出FC及IBS-C患者，比例分别为59.4%及40.6%。结果提示，17.9%的便秘患者重叠GERD，10.5%的便秘患者重叠FD，6.7%的便秘重叠了GERD和FD。由此看来，便秘患者更容易重叠FD及GERD。
注：Ⅰ组为无重叠；Ⅱ组为与GERD重叠；Ⅲ组为与FD重叠；Ⅳ组为既重叠GERD又重叠FD
（图片引自：Sik P K , Ryong J S , Eun L B , et al. Journal of Neurogastroenterology and Motility, 2017, 23(4):569-577.）
2. 2015年美国研究
——FD更容易与GERD及特发性便秘重叠
前面提及的2015年美国关于症状重叠FGIDs患者症状压力及就医行为的横断面调查研究表明，约有16%的人群发生FD合并GERD，7%的人群发生FD合并CIC，由此可见，FD更易与GERD、CIC发生重叠。
图片引自：Vakil N , Stelwagon M , Shea E P , et al. United European Gastroenterology Journal, 2016, 4(3):413-422.
3. 2015年丹麦研究
——GERD-FD-IBS三重叠发病率远超想象,
——GERD患者IBS比例高
2015年丹麦进行的一项大规模随机抽样调查研究，共纳入100000名随机选择的年龄超过20岁的丹麦人群，最终实际有49706名调查者纳入统计。该研究利用罗马Ⅲ诊断标准筛选出FD及IBS患者，用蒙特利尔标准筛选出GERD患者。结果提示：GERD、FD和IBS的发病率分别为11.2%、7.7%以及10.5%，在这些人群中，同时有两种或两种以上重叠症状的人群占6.5%。症状重叠疾病的发生病例数统计为：881例GERD-FD，790例GERD-IBS，610例FD-IBS，770例GERD-FD-IBS。研究最后指出，GERD-FD-IBS三者相互重叠合并的情况远远高于研究前的预测。
图片引自：Rasmussen S , Jensen T H , Henriksen S L , et al. Scandinavian Journal of Gastroenterology, 2015, 50(2):8.
三
症状重叠的诊治策略
1. 抓住最重要的症状，
理解症状重叠的病理生理学机制
一般存在症状重叠的FGIDs患者会存在诸多主诉，临床医生需要从中找到最突出的、最困扰患者的症状，进行优先重点处理。前面的文献回顾可以发现，FD、IBS-C与GERD是最为常见的发生重叠症状的疾病类型。文献提示：FD合并IBS-C时，主要因内脏高敏感、社会心理障碍导致打嗝和便秘；FD合并GERD时，主要因酸反流和社会心理障碍导致烧心和餐后疼痛；IBC-C合并GERD时，主要因环境因素导致反流和腹痛；而当三者合并时，主要因胃肠道动力障碍、基因、饮食而导致餐后疼痛。
图片引自：Yarandi S S , Christie J . Gastroenterology Research and Practice,2013,(2013-5-16), 2013, 2013(2):351086.
2. 合理搭配药物
（1）胃肠道动力障碍是治疗核心
基于上述理论，胃肠道动力障碍成为了FD、IBS-C与GERD发生重叠的核心病理生理学事件，因此促动力药物的使用成为治疗的核心，目前临床一线推荐的药物主要为5-HT4受体激动剂，包括莫沙必利、伊托必利。最新上市的西尼必利是既能激动5-HT4受体又能拮抗多巴胺D2受体的双靶点药物。
（2）重视其他药物的辅助作用
FD合并IBS-C时，辅助以改善胃肠道高敏感药物，如匹维溴铵，一方面可以降低内脏高敏感，另一方面高度选择性阻断肠道的钙离子通道，缓解平滑肌痉挛，而不影响心血管系统。目前最新的奥替溴铵兼具匹维溴铵的作用，还有抗胆碱能作用，为IBS患者的腹痛提供三重全面保护。
FD合并GERD时，抑酸治疗依然是重中之中，适当应用PPI制剂，但应适当控制疗程，约4~8周，不建议长期服用。
IBC-C合并GERD时，需要双管齐下，改善胃肠道高敏感同时进行抑酸治疗。
（3）重视心理治疗
与此同时，要重视伴有明显精神心理障碍的患者，可选择三环类抗抑郁药或5-HT4再摄取抑制剂（SSRI）；除药物治疗外，行为治疗、认知治疗及心理干预等可能对这类患者也有益。精神心理治疗不但可以缓解症状，还可提高患者的生活质量。
综上所述，FGIDs患者中症状重叠的发病率不容小觑，其中，FD、IBS-C与GERD是最为常见的发生重叠症状的疾病类型。治疗需要抓住胃肠道动力障碍为核心矛盾，辅助以抑酸、改善胃肠道高敏感以及心理治疗。
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