大连贲门失弛缓症与食管癌：风险与联系

食管癌是贲门失弛缓症的罕见并发症，在一些研究中，其范围为0.4％~9.2％。贲门失弛缓症与食管癌的关系于1872年首次报道。此后，有几例关于这一主题的报告和研究，信息有限但有用。

贲门失弛缓症中合并食管鳞癌风险既往报道存在相当大的差异，已有报道食管癌的发病率比年龄和性别匹配的对照人群高出50倍。食管鳞癌通常发生在贲门失弛缓症的诊断后10~15年或贲门失弛缓症症状发作后20~25年。肿瘤通常出现在广泛扩张的食管中，当检测到时，肿瘤较大且处于晚期。

在1992年进行的一项前瞻性研究中，评估了球囊扩张术治疗贲门失弛缓症患者的食管鳞癌发生率，估计食管鳞癌的风险是对照人群的33倍。在该研究中，从吞咽困难发作至癌症诊断的平均间隔时间为17年，从诊断为贲门失弛缓症到诊断为食管鳞癌为5.7年。在一个较好的研究队列中，Leeuwenburgh等对448例患者进行了中位随访时间为9.6年(范围：0.1~32)的研究，发现3.3％的患者发生食管鳞癌，年发病率为0.34(95％CI: 0.20~0.56)。食管癌的相对危险率为28。

在最近对40项研究(11,978名患者)进行的荟萃分析中，Tustumi等描述了每1,00,000患者鳞状细胞癌的发病率312.4例/年。食管贲门失弛缓症患者中食管贲门癌的患病率为26例，每1000例患者中，鳞状细胞癌的绝对风险增加，每1,00,000例患者中有308.1例。考虑到仅来自南美洲国家的恰加斯病流行的群组，每1000例贲门失弛缓症患者中癌症的患病率为56例。在世界其他地区，每1000例贲门失弛缓症患者中癌症的患病率为26例，患病率为3.35(95％CI:2.1~5.34; P <0.01)。来自该荟萃分析的其他有趣数据表明，与贲门失弛缓症无关的食管鳞癌发生的情况相反，大多数贲门失弛缓症相关的食管鳞癌病例存在于出现在食管下三分之一处(42%)，其次是食管中三分之一处(49%)和食管上三分之一处(17%)(P =0.0013)。此外，合并的数据显示，癌症诊断后的平均生存率为12.7个月，只有4.54%的患者存活时间超过5年。

多发病理生理机制与贲门失弛缓症患者的食管鳞癌发展有关。一种假设是食物潴留促进乳酸生成和发酵，因为细菌过度生长，停留在食管的远端部分，导致缓慢和持续的慢性炎症，损害食管黏膜，并易于发生异常增生。此外，受损的食管黏膜易于暴露于食物致癌物，例如亚硝胺，酒精和烟草。在未治疗的贲门失弛缓症患者中，24小时pH研究追踪显示出现了缓慢的反流消除或长时间的酸暴露而没有酸消除。慢性食管消除胃酸反流的原因可能是继发于食管蠕动减弱或残留食物发酵引起的。胃酸反流清除不良也可引起病变。

Chino等对6例贲门失弛缓症合并食管鳞癌患者进行了一项研究，对食管样本进行了组织学定位。他们报道了鳞状上皮的明显异型增生和多个病灶的增生性改变。食管鳞癌分化良好，低度异型性，与异型增生密切相关。p53，p21，p16和表皮生长因子受体的免疫组织化学染色表明异型增生的上皮细胞是增生和原位癌之间的边缘病变。这些发现意味着食管潴留导致慢性增生，最终转变为食管恶性上皮细胞，与异型增生-癌序列相关。关于p53，除了在贲门失弛缓症的食管鳞癌中过度表达外，还存在抑制突变。有时高级别鳞状上皮不典型增生或浅表浸润性鳞状细胞癌是在贲门失弛缓症患者中偶然发现的。

与贲门失弛缓症相关的食管鳞癌中描述的其他遗传异常包括由锥虫病引起的晚期巨食管相关的突变。报道了FHIT基因第7外显子88密码子的沉默突变和TP 53基因第6外显子的突变，以及该基因第5和第7外显子的突变。第7、11和17号染色体的非整倍体可能与食管鳞癌的风险增加有关。

有趣的是，特发性贲门失弛缓症与非失弛缓症相关的食管鳞癌一样，是一种与低社会经济水平和贫困有关的疾病。据推测，这些情况易导致营养不良、维生素缺乏和可能与贲门失弛缓症(如HSV-1 and Epstein–Barr)以及食管鳞癌(HPV)相关的感染关联。

如上所述，虽然大多数贲门失弛缓症相关食管癌为食管鳞癌，但也有发生腺癌合并Barrett食管的病例。这些病例中的大多数是由于一旦失弛缓症得到解决，食管黏膜对酸的暴露没有得到适当的控制(通过抑制胃酸药或甚至手术)，患者仍然长期暴露在酸中，从而诱发Barrett食管。

荷兰的一项研究发现，331名失弛缓症患者中，8.4%的人曾接受过球囊扩张治疗，但在长达25年的时间里，他们患上了巴雷特食管。巴雷特食管的年发病率为1.00%(95%CI:0.62~1.37)，如果存在食管裂孔疝，巴雷特食管的危险比为8.04。

一旦确定了食管鳞癌/食管腺癌与贲门失弛缓症之间的“风险和联系”，就应该考虑采取防止这些肿瘤发展的策略。虽然作为贲门失弛缓症患者常规监测食管癌的做法存在争议，但治疗贲门失弛缓症患者的临床医生应该敏锐地意识到早期发现癌症的关联。然而，目前的指南建议尚存在争议。一些人表示，这些数据不足以支持对贲门失弛缓症患者进行常规内镜监测。但其他人建议，如果这种疾病存在超过10~15年，则每3年进行一次监测。反对贲门失弛缓症患者进行监测的理由之一是缺乏关于这些项目的成本效益的研究，因为癌症的发病率很低。来自瑞典的一项大规模人口研究显示，第一年后的年度监测将需要406名男子和2 220名妇女进行内镜检查，才能发现1例食管鳞癌。

还有其他技术上的限制，挑战着对贲门失弛缓性食管的适当筛查。如果我们考虑到黏膜上经常覆盖着食物残渣并且有鹅卵石样的外观，一个完整的检查几乎是不可能的，随机活检可能不具有代表性。此外，对失弛缓症患者食管鳞癌的大多数监测和筛查研究都是用传统的白光内镜进行的，因此有必要评估新技术的实用性，如彩色内镜、窄带成像和共聚焦显微镜。

在结合利弊时，定义高风险患者并定制监测计划似乎很有用。例如，如果患者除贲门失弛缓症外还有其他食管鳞癌危险因素，如男性，年龄>60岁，吸烟和酗酒，那么与没有这些危险因素的患者相比，可能需要提前进行晚期监测。

尽管贲门失弛缓症的手术治疗取得了成功，但食管鳞癌/食管腺癌的风险仍然存在，这就提出了一个问题，即因贲门失弛缓症而手术的患者是否应该仍在进行监测。在一项对32名患者的前瞻性随访研究中，Ota等人发现有6名患者(18%)在接受监测的情况下患上了食管癌。每年进行一次随访内镜检查，术后癌症的平均随访时间为14.3年(范围：5~40年)。因此，有人提出尽管贲门失弛缓症的手术通常会改善传代症状，但仍有部分病例出现食管癌，且多年后发生肿瘤的数量不容忽视。因此，需要长期内镜随访以在早期检测恶性肿瘤。但是，如上所述，没有建议何时开始这种监测或应该进行多长时间的监测。

最后，一些预防策略正在研究中，以防止食管鳞癌(失弛缓症相关或非相关)使用的药物，如非甾体抗炎药、硒、α-二氟甲基氯氨酸、和维生素A。水果和蔬菜的摄入具有预防作用。胡萝卜素、维生素C和维生素E是具有保护作用的元素，它们很可以与其他微量营养素结合使用。

贲门失弛缓症(Achalasia)是一种食管特发性运动障碍，导致食管蠕动减弱和食管下括约肌松弛缺失，是食管鳞癌/食管腺癌发生的危险因素。多种机制与失弛缓症食管鳞癌的发生有关，包括细菌过度生长、食物停滞、基因改变和慢性炎症。关于失弛缓症患者食管癌的风险，大多数病例与Barrett食管有关，原因是无法控制的慢性酸反流。临床医生必须意识到这些相关性，以便制定预防和及时治疗失弛缓症患者发生肿瘤的计划。

编译自：

Achalasia and esophageal cancer: risks and links, Clin Exp Gastroenterol. 2018; 11: 309–316

作者：青海涛   来源：南方医院消化科青海涛大夫