根除Hp竟会妨碍内镜下诊断？不可不知的根除治疗导致的内镜下变化
胃癌仍然位列全世界致死疾病的前列。幽门螺杆菌（Hp）已被确定为诸多胃病（包括胃癌）的致病因素，流行病学和实验研究强烈表明根除Hp可显著降低相关胃病风险，但对于患有严重萎缩性胃炎或肠化生的患者并没有显著获益。因此，确定潜在的Hp活动性感染引起的胃癌与成功根除Hp后胃癌的形态的差异十分必要。一些临床和组织病理学研究表明，根除Hp后检测到的胃癌不仅分界模糊，并且缺乏典型的内镜下癌症特征，甚至表现为低级别上皮内瘤变，使得精确诊断变得困难。因此，日前一项研究对不同Hp根除状态的胃癌组织特征进行了分析，以辨明Hp根除对胃癌组织病理学的具体影响。
研究如何进行？
研究将144例早期胃癌接受内镜黏膜下剥离术（ESD）的患者分为四组：
（i）未根除组（n = 76）：既往未接受根除治疗且被诊断为早期胃癌的Hp阳性患者；这些患者接受ESD而未进行根除治疗。
（ii）诊断时未根除，但ESD术前进行根除组（n = 10）：这些患者具有与未根除组具有类似的背景，Hp根除治疗至少两个月后进行ESD。
（iii）诊断时已根除组（n = 43）：对于这些患者，当内镜诊断出癌症时，感染已被根除。根据癌症诊断的时间进一步将该组分为两个亚组：根除6~36个月（n = 11）和超过36个月（n = 25）。
（iv）自发根除组（n = 15）：尽管Hp测试表明这些无根除史的患者为Hp阴性，但内镜检查确认了感染过的征象如萎缩性胃炎或肠化生以及胃癌。过去抗生素治疗引起的自发根除可能是潜在的原因。
研究对各组内镜下观察结果以及各自生理因素进行对比。
研究得出了怎样的结果？
Hp根除后肿瘤尺寸更小,
更易出现平坦/凹陷型
统计学结果发现突出/隆起类型和平坦/凹陷类型分别在未根除组和已根除组中更常见。趋势测试表明，在根除治疗后，内镜形态从突出/隆起类型转变为平坦/凹陷类型。已根除组肿瘤的最大直径明显小于未根除组（P = 0.048）。这些研究结果表明，与未进行根除治疗的患者相比，根除治疗后患者的胃癌形态更容易出现平坦、凹陷。
Hp根除后更易出现
横向浸润型
根据统计分析，各组最常见的肿瘤类型如下（具体见图）：未根除组为上部爆发型（superiorly exploding type），诊断时未根除ESD术前根除组为中间型，以及诊断时已根除组为横向浸润型。观察到的肿瘤可大致分为两类：息肉型/上部爆发型和中间/横向浸润型。该分类揭示了一种趋势，中间/横向浸润型最常见于诊断时已根除组（特别是早期根除组），其次是诊断时未根除ESD术前根除组和未根除组。这些研究结果表明，根除治疗后，胃癌的微观形状可能会随着时间的推移而从上部爆发型转变为横向浸润型。
胃腺癌的4个微观形状
a息肉型是息肉状的肿瘤；b上部爆发型是一种碗状肿瘤，肿瘤上层增殖较下层更为显著；c中间型是肿瘤与背景黏膜之间边界不均匀的肿瘤，显示出上部爆发型与横向浸润型之间的状态；d横向浸润型是一种圆形肿瘤，通过肿瘤的中间层横向扩散。
Hp根除后肿瘤表面
上皮异型性逐渐减少
在71.0%（54/76）未根除组患者中，在肿瘤表面和肿瘤内部观察到上皮高度异质性（EHA），而在74.4%（32/43）诊断时已根除组患者的肿瘤上皮表面显示出较轻的异型性，例如柱状上皮再生（RCE），上皮低度异型性（ELA）或RCE + ELA。EHA、RCE + ELA、RCE或ELA分别在未根除组、诊断时未根除ESD术前根除组、诊断时已根除组发生频率最高。趋势分析显示随着Hp根除，上皮异型性逐渐变得温和。
Hp根除后肿瘤增殖区域
向肿瘤黏膜下方移动
Ki-67标记的增殖区分别在未根除组的肿瘤黏膜上层及诊断时已根除组的中间层观察到。比较患者组的趋势分析显示，随着Hp根除时间的增加，增殖区在肿瘤黏膜中向下移动（P = 0.021）。
研究结果有哪些启示？
该研究表明Hp根除胃癌和未根除Hp胃癌之间的差异不仅包括内镜下形态和肿瘤大小，还在于组织病理学特征。内镜观察显示Hp阴性组的肿瘤最大直径小于Hp阳性组。此外，随着Hp的根除，胃癌的形态逐渐从突出/隆起转变为平坦/凹陷。这些结果与过往研究结果相符，过往研究报道，在成功根除后1个月，肿瘤隆起程度降低，分界线逐渐消退。此外，在癌症切除术前接受根除治疗的患者肿瘤尺寸明显较小。
研究还发现，微观形态的上部爆发型、肿瘤表面上皮高度异质性以及增殖区位于肿瘤黏膜上层在Hp阳性的胃癌患者中更常见，而根除Hp的患者更多表现为横向浸润型的连续变化、肿瘤表面上皮柱状再生和上皮低度异质性，肿瘤向下扩散的趋势。Hp阳性胃癌患者是上部爆发型，即增殖区分布在肿瘤黏膜的上层，相对而言肿瘤在面向管腔的上层比在下层更具增殖性。然而，Hp阴性胃癌表现为横向浸润型，增殖区位于肿瘤黏膜的中间层，而再生上皮在黏膜的上层和下层代替肿瘤细胞增长。肿瘤表面上皮的再生变化和不典型可能取决于肿瘤上层的增殖活动情况。因此，由于根除Hp，增殖区从肿瘤黏膜的上层转移到中间层可能影响肿瘤的内镜下和组织病理学特征。
有趣的是，在这项研究中，趋势分析显示胃癌的萎缩、扁平化和凹陷化在Hp根除后立即开始（2个月内）并在36个月后达到平台期。根据目前的研究，Hp根除后胃癌组织可能立即观察到类似胃炎的外观。因此，研究建议内镜医师注意筛查Hp根除的胃癌，因为根除后胃癌的早期发现可能有助于改善患者预后。同时，根除后36个月以上的胃癌在形态和增殖活性方面趋于略微逆转。最近的研究表明，在某些基因如LOX中DNA甲基化减少，而在APC中则没有变化。MOS基因的甲基化状态可能与根除后的持续萎缩和肠上皮化生有关。据报道，在某些情况下，Hp根除后DNA甲基化和微卫星异常可在长时间内回归到正常水平。再生性黏膜增生可能根据黏膜状态的不同逆转或无法逆转“肠道化生或发育异常”。
研究结果表明，Hp根除胃癌的病理诊断有时具有挑战性，例如肿瘤区域的特征性减弱和增殖区缩短，特别是在活检标本中，尽管一些病理学家已经凭经验注意到了这一困难。Hp感染状态在病理诊断中极为重要，可防止胃癌的发生。 因此，病理学家和内镜医师在评估Hp根除的胃癌时应当予以关注。
编辑翻译自：
Nakagawa M, Sakai Y, Kiriyama Y, et al. Eradication of Helicobacter pylori Induces Immediate Regressive Changes in Early Gastric Adenocarcinomas. Pathobiology. 2019 Mar 15:1-10. doi: 10.1159/000496692.
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