直击2019 ECCO-何瑶教授为您解读最新IBD热点
何 瑶 教授
中山大学医学博士 教授 主任医师 博士生导师
中山大学附属第一医院消化内科副主任
中华医学会消化病学分会炎症性肠病学组副组长
中国炎症性肠病质控评估中心秘书长
广东省医师协会消化内镜学分会副主委
广东省肝病学会内镜专委会 副主委
广东省医学会消化分会营养支持学组 副组长
广东省医学会肝病分会 委员
广东省医学会肠内肠外营养分会 委员
近10余年主要临床及科学研究方向为炎症性肠病，主持多项国家及省厅级科研究基金项目，发表学术论文数十篇
炎症性肠病（IBD）是一项病因不明的慢性肠道非特异性炎症性疾病，包括克罗恩病和溃疡性结肠炎，临床表现为缓解和复发反复发作，严重者出现梗阻、穿孔、癌变等严重并发症，由于目前暂无治愈的方法，临床诊治面临挑战。2019 ECCO（欧洲克罗恩病和溃疡性结肠炎组织年会）-IBD领域的学术盛宴，于3月6日至9日在丹麦哥本哈根召开，吸引了来自全球7660名医务工作者和基础研究学者参加。本次ECCO主要集中了以下IBD领域的研究热点，其中围绕“精准诊治理念”的相关专题演讲及论文交流是热中之热。包括临床精准用药、寻找预测疗效及患者预后的预测因素、IBD并发症处理等。其中，对临床医生更多关注的许多IBD相关的临床问题进行了讨论。
一
IBD的治疗现状及面临的挑战
IBD的主要治疗药物包括5-ASA、糖皮质激素、免疫抑制剂以及生物制剂，每种类别又有多种不同药物，还有5-氨基水杨酸有不同剂型。2018年的《IBD诊断和治疗的共识意见》已经明确指出，治疗方案的选择建立在对病情进行全面评估的基础上，根据不同的活动性严重程度、病变累及范围和复发频率、既往对药物治疗的反应、肠外表现等制定不同的治疗方案。如轻中度溃疡性结肠炎，选择5-ASA治疗，而5-ASA有不同的剂型，则根据病变范围不同选择不同的治疗方案，远端主张口服联合局部治疗，病变局限在直肠用栓剂，局限在直肠和乙状结肠用灌肠剂。另外，对于免疫抑制剂的使用也有相应的生物标记物，指导其使用如TPMT、NUDT15等，也已在临床使用。尽管治疗方式众多，但是无论何种治疗方式，仍大约有30-50%的患者治疗效果欠佳，需要强化治疗，这是IBD临床诊治面临的重大挑战。关于5-ASA、免疫抑制剂、生物制剂的疗程以及能否停药等也是临床上待解决的问题。
二
关于临床用药：
更为吸引参会者眼球的是临床用药和停药时机。
来自英国牛津大学的Simon Travis教授着重强调了使用生物制剂时需要考虑获益、风险和费用，提及对于诊断明确并排除合并感染的急性重度UC患者，在紧急状态下，可以考虑降阶梯治疗。
来自比利时的Marc Ferrance教授着重讲述了医生和患者均非常关心的IBD患者的用药疗程和停药时机问题，对于5-ASA、免疫调节剂以及抗TNF制剂的用药疗程和停药建议进行了详细讲解，文章已在Journal of Crohn‘s and colitis 杂志发表。主要建议如下：
5-ASA停药建议：
1. 5-ASA维持治疗一般是安全的，可以降低复发风险以及结直肠癌风险；
2. 一般来讲，UC患者不应停用5-ASA，即使在缓解期的患者也是如此；
3. 对于依从性较好的UC患者，疾病较轻、钙卫蛋白水平较低和/或达到完全黏膜愈合的患者，可以考虑5-ASA减量；
4. UC患者停用5-ASA后的复发风险存在异质性，对于全结肠炎以及既往频发复发的患者复发风险较高；
5. 停用5-ASA出现复发，应用激素控制活动性以后，重新应用5-ASA是有效的。
免疫调节剂停药建议：
1.单药治疗时
1.1 对于UC和CD停用免疫调节剂后复发风险逐渐升高，据估计2年复发率约30%，5年复发率为50~75%；
1.2 对于持续应用3~4年免疫调节剂治疗且没有证据显示其存在活动性疾病的患者，考虑到持续使用免疫调节剂的获益，可以重新考虑。
1.3 停药后复发风险包括亚临床活动性疾病标记物升高的CD和UC患者，合并肛周疾病或病变广泛的CD患者；病变广泛的UC患者。
2.联合治疗时
2.1 联合治疗6个月以上的CD患者停用免疫抑制剂的复发率不超过继续联合治疗，UC患者复发率较高，但是数据有限。
2.2 停药时英夫利昔单抗水平较高的患者停用免疫调节剂后复发率较低；
2.3 对于复发风险较高、难治性疾病或者存在生物制剂治疗失败风险的患者，停用免疫调节剂可能不合适。
2.4 停药后出现复发的患者重新应用免疫调节剂仍然有较好的缓解率和有效率。然而，仅有短期的疗效报道，潜在的长期疗效需要进一步研究评估。
生物制剂停药建议：
1.停用抗TNF后复发风险：1年约30~40%，超过2年时超过50%；
2.停用抗TNF后的临床获益-感染和肿瘤发生风险较低，目前仅局限于理论，没有临床研究证实；
3.和腔内CD患者相比，合并肛周疾病对抗TNF治疗有效的患者，停用后复发风险较高，不建议在此人群中停用抗TNF制剂。
4.处于深度缓解（临床、生物以及内镜）的患者停用后复发风险较低；仅可以考虑在长期临床病情稳定，生物和内镜下缓解的患者中抗TNF制剂。
5.既往需要增加抗TNF剂量的患者停药复发风险增加；
6.停用抗TNF后，应用免疫抑制调节剂维持可降低复发风险。
三
IBD并发症的处理：
IBD疾病病程中的狭窄问题仍然是本次会议的热点话题，受到关注。来自荷兰的Geert D’ Haens教授和英国的Massimo Pinzani教授对肠道纤维化的话题，做了一个非常生动的主题演讲，从肝纤维化的病理生理制剂、诊断和治疗手段，借鉴至肠道纤维化的相关领域，提出了几个潜在的治疗靶点，并展示了IL-36R抗体, ROCK抑制剂等逆转纤维化的初步研究结果以及精美的病理图片。且目前关于逆转纤维化的II期、III期临床研究已在进行中，为解读IBD纤维化这一难题带来了希望。
四
关于“精准理念”
精准医学是依据患者内在生物学信息以及临床症状和体征，利用人类基因组及相关系列技术对疾病分子生物学基础的研究数据，对患者实施关于健康医疗和临床决策的量身定制。其旨在精准医学目前虽然尚处于初级阶段，但已显示出在临床治疗决策方面的优越性。
对于IBD这一难治性疾病而言，精准医学更有实践意义。所谓精准，应当包括：第一，精准治疗，从发病机制上确定精准的、安全性良好的治疗靶点；第二，精准预测疾病：寻找预测IBD患者预后的生物标记物；第三，精准预测药物疗效，寻找能够预测药物有效性和安全性的标记物。本次ECCO为了解决临床问题，加快IBD精准的进程，在基础研究以及临床实践中都有研究报道。
1
基础研究：
从疾病发病机制上尝试发现可以精准治疗IBD的发病位点或通路，寻找预测药物疗效以及预后的靶点，对于IBD的精准治疗是非常重要的。来自美国的Dermot McGovern教授和来自瑞士的Jonas Halfvarson教授分别从系统生物学和从多重组学角度指出：目前关于IBD的数据不断涌现，急剧上升；以此为基础的综合分析是将来指导IBD精准治疗、寻找潜在靶点的发展方向。 另外此次会议上还提出了潜在的治疗靶点，如eNAMPT、LAG-3、IL-20等；以及潜在的治疗药物CKD-506、ABX464等。
2
临床中：
本次更多内容还有会议期间讨论关注临床精准治疗的价值，在明确发病机制基础上开发的多种精准治疗药物，主要是各种生物制剂，比如抗整合素抗体、抗TNF制剂，JAK1抑制剂等。许多主题演讲着重讨论了药物治疗的疗效和安全性，尤其是长期用药的疗效和安全性；也有演讲讨论不同药物的试验设计。可见目前生物制剂药物众多，对于不同生物制剂的对比，需要设计更完善的多中心、随机、对照、大样本的临床研究结果，为我们带来更具说服力的研究结果。
另外，本次会议还涉及了IBD遗传学、流行病学、肠道微生态、IBD患者结直肠癌筛查、疾病严重程度的评估、IBD的内镜评估和治疗以及手术时机、方式方法等相关问题等领域。
Document Number: ETI-CN-000567/ETI-CN-000566
来源：益普生消化界
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