视点 | 肝纤维化的影像学检测方法
肝纤维化（HF）是由肝脏的炎症反应和中毒性损伤引起肝细胞外胶原、糖蛋白等基质的异常沉积，是多种慢性肝病向肝硬化、肝细胞肝癌发展的必经阶段。肝纤维化可用Metavir评分系统分为F0~F4五期：F0（无纤维化），F1（汇管区纤维扩大，但无纤维间隔形成），F2（汇管区纤维性扩大，少数纤维间隔形成），F3（多数纤维间隔形成，但无硬化结节），F4（肝硬化）。随着病理分级的递增，进展为肝硬化及多种严重并发症的危险性明显增加。然而多项研究表明在肝纤维化早期，通过临床干预可减缓甚至逆转其进程。故肝纤维化的早期诊断和分期有重大的临床意义。目前临床上肝纤维化的主要检查方法包括：肝组织活检、血清标志物、影像学检查等。肝组织活检是肝纤维化诊断和分期的金标准，但其有创、存在取样误差、重复性低，不适合动态监测病情和长期随访。而血清标志物缺乏肝脏特异性，容易被多种因素影响。故近年来肝纤维化的影像学成像技术成为研究热点，其中最具前景的是超声弹性成像和磁共振弹性成像，具有敏感性高、无辐射、无创等优点。另外，人工智能（AI）也越来越多地应用于肝纤维化的诊断研究。
一
超声在肝纤维化中的应用进展
非侵入性评估肝病严重程度和预后的超声弹性成像技术主要包括：瞬时弹性成像（TE）、点剪切波弹性成像（pSWE）和二维剪切波弹性成像（2D-SWE），均已纳入欧洲肝病学会和亚太肝病协会（EASL-ALEH）临床实践指南。
慢性肝病进展过程中，肝细胞的坏死、细胞外胶原纤维的沉积、小叶结构的紊乱及血流的改变等病理过程导致肝脏硬度增加。肝脏硬度与纤维化程度明显相关。这促进了弹性超声在肝纤维化诊断方面的发展。TE通过测量外界机械震动产生的剪切波在肝组织中的传播速度，来测量肝脏硬度值（LSM）。pSWE用虚拟声触诊定量技术（VTQ）测量组织内剪切波速度，推测感兴趣区域（ROI）的组织硬度。2D-SWE用剪切波成像系统（SSI）测量组织的杨氏模量值，以彩色编码的方式实时显示组织内肝脏硬度（LS）。上述3种方法对多种慢性肝病中明显、严重肝纤维化（F≥2）及肝硬化（F4）诊断的准确度均较高。F≥2、F4是病毒性肝炎患者的两个临床终点，F4可指导治疗。TE是全球慢性肝病中研究最多、最常用的肝纤维化评估方法，能够用于慢性丙型肝炎（CHC）、慢性乙型肝炎（CHB）、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）等的风险分级和临床终点预测。但TE也存在诸多局限性（如肥胖、腹水、操作者经验及无法选择ROI、需要专门设备等）。pSWE和2D-SWE是继TE之后新发展的成像技术，其中2D-SWE最具优势，能克服TE的大部分缺点（如腹水、肋间隙过窄的患者），诊断肝纤维化的效能不亚于甚至可能优于TE，其良好的临床应用前景不容忽视。
二
磁共振成像在肝纤维化中的应用进展
由于早期肝纤维化所引起的肝脏形态学改变多不明显，因此以解剖形态结构成像为主的常规MRI诊断价值不大。而MRI功能成像能提供与肝纤维化生理、病理改变相关的功能信息，可广泛用于肝纤维化的诊断。目前研究最多的功能MRI是扩散加权成像（DWI），检测活体组织内水分子的扩散运动，通过表观扩散系数值（ADC）来反映。肝纤维化患者由于细胞外胶原纤维增生、沉积，使水分子扩散运动受限，可能导致ADC值下降。已证实肝脏ADC值与肝纤维化分期呈负相关，DWI擅长预测中度和重度肝纤维化。肝纤维化除了细胞外水分子的扩散运动受限，肝实质的血流灌注也会有所减低。体素内不相干运动扩散加权成像（IVIM）可以在反映水分子扩散运动（D值）的同时也反映组织血流灌注情况（D*值、f值）。理论上IVIM对肝纤维化的诊断效能应优于DWI，但多项研究显示D、D*、f值在纤维化不同阶段中存在较大的重叠。故IVIM能否有效用于肝纤维化的诊断与分期尚不明确，仍需更多的临床研究来证实。
目前最具前景的定量评估肝纤维化的影像技术是磁共振弹性成像（MRE）。MRE是通过编码机械波在肝脏组织内的传播所致的肝组织内质点位移，创建组织硬度弹性图，反映肝纤维化的机械性质（如硬度、弹性和黏度）改变。组织硬度越高，剪切波波速越快。有研究表明MRE对≥F2、≥F3、F4诊断的准确性基本等同于肝组织活检结果，可以替代肝活检用于肝纤维化分期诊断。且MRE观察者间评估意见一致度高于病理学家。因此，MRE是一种可靠性强、准确性高、能精确评估肝纤维化的方法。MRE也克服了TE的诸多局限性，可用于肥胖、腹水等患者，并能检测全肝。但由于设备要求及费用较高、检查时间长，不适用于肝脏铁沉积患者，目前尚未普遍应用于临床。
MRI功能成像的最新研究热点包括：Gd-EOB-DTPA增强T1mapping成像、细胞外容积（ECV）成像、T1ρ成像及分子影像等。Gd-EOB-DTPA增强T1mapping成像是测量增强前后组织T1弛豫时间，通过计算得出增强后T1弛豫时间减低率（ΔT1）。肝纤维化时肝细胞对钆剂的摄取减低，故ΔT1与肝纤维化具有相关性。Banerjee等首次提出MR T1mapping可能是未来无创肝活检中实用性较强的一种评估方法。肝纤维化进程中，胶原纤维的增生、沉积使ECV增大，MRI-ECV成像获得的ECV分数与肝纤维化分级有关。研究证实MRI-ECV成像对乙型肝炎肝纤维化分级具有较大价值，可为肝纤维化分级诊断、疗效评估提供有效手段，指导临床实践。MRI T1ρ成像是通过施加一定强度的自旋锁定脉冲产生自旋锁定状态下的T1弛豫，对大分子的低频运动较敏感，可反映肝纤维化窦周间隙内胶原蛋白等大分子的沉积，在检测肝功能受损和肝纤维化程度方面具有潜在的应用价值。MR分子影像通过特异性靶向分子探针可视化评估肝纤维化进程。上述成像技术均有望进一步提高MRI在肝纤维化诊断方面的价值。
三
人工智能在肝纤维化中的应用进展
现阶段用于肝纤维化诊断的影像组学的经典算法包括支持向量机（SVM）、线性判别分析、决策树等，以及AdaBoost、随机森林等成分类方法，但是现阶段大多因为样本量的限制以及分类依据是根据医师经验来判断，此类智能影像分类诊断的敏感性、特异性准确性以及鲁棒性均有待提高。近年来，深度学习凭借其无监督式或半监督式的特征学习和分层特征提取的高效算法，在疾病的多模态影像智能诊断领域取得了突破性进展。包括卷积神经网络（CNN）、深度置信网络（DBN）、循环神经网络（RNN）等在内的多种深度神经网络，部分网络已经应用到肝纤维化的多模态影像智能评价中。但超声成像评估肝纤维化的深度学习鲜有报道，主要在MRI方面有所开展。Yasaka等通过增强MRI影像研究了深度卷积神经网络（DCNN）对肝纤维化的分期，该团队将经过肝脏活检或外科手术取得病理结果的634例肝纤维化病例分为534例训练组和100例测试组，使用DCNN模型进行监督训练，以减小深度学习评估的肝纤维化评分（Fdl）与病理分级的差异，结果显示Fdl预测肝纤维化中F4、F3、F2的准确性分别可达0.84、0.84、0.85。表明人工智能在肝纤维化诊断分期方面具有广阔前景。
超声弹性成像及MRE是迄今为止肝纤维化诊断准确度最高的无创检查手段，能很大程度上帮助临床制定治疗策略。然而由于受到患者肥胖、腹水及肝脏铁沉积等方面的限制，尚未广泛应用于临床。随着人工智能的快速发展，基于深度学习的数字化定量分析肝纤维化的影像方法也应运而生，这项新技术有望通过高效算法提取多模态图像中的重要特征，实现肝纤维化无创、高效的诊断与分期，甚至评估患者的预后。这些影像技术可以减少甚至替代肝纤维化的肝脏组织活检，对推进肝纤维化临床诊断方案具有指导性意义。
作者：罗月 等 来源：中华医学网
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