大连【聚焦 ECCO 2019】冉志华教授：克罗恩病新药

2022-11-04 01:30 来源：未知【我要咨询】【我要预约】编辑：admin

端午不休为患者侯诊

【聚焦 ECCO 2019】冉志华教授：克罗恩病新药研究进展——Risankizumab（抗-IL-23单抗）

编者按：

ECCO 2019如约而至，在此次大会期间有关IBD治疗领域的新药研究进展依旧是各路学者的关注焦点。为了不放过任何一个学习机会，在此我们特邀了国内学术大咖对最新公布的研究结果进行点评，希望通过点评能使更多中国医生听到来自国际学术舞台最新声音。上海交通大学医学院附属仁济医院冉志华教授应邀对ECCO 2019会议上最新公布的抗-IL-23单抗研究进展进行解析。

冉志华教授：

克罗恩病（Crohn’s disease, CD）是一种发病机制不明，可能与黏膜免疫、饮食习惯、肠道菌群以及遗传因素相关，最终导致主要表现为腹痛、腹泻的肠道黏膜病变^[1]。肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor, TNF）为其发病机制中最为关键的靶点之一，目前包括英夫利西单抗、阿达木单抗等多种针对TNF靶点的生物制剂是目前治疗中-重度活动性CD的主要有效药物^[2-5]。然而，大约仍有1/3的患者对抗-TNF抑制剂原发性失应答，并且有近40%的患者会由于免疫原性、药物清除以及不良事件等对抗-TNF抑制剂继发性失应答或不耐受^[6]。这使得目前临床上仍迫切需要针对CD发病机制研发新型靶点药物，而IL-12/23炎症通路则是目前新靶点药物的研发关注重点。

IL23与Th17在克罗恩病发病机制中的作用

固有及适应性免疫应答在维持肠内稳态中起着至关重要的作用。其中包括Th1、Th2和Th17在内的CD4⁺T细胞过度活化与增殖会破坏肠道内稳态从而导致病理性的肠道炎症^[7]。而包括IL-12、IL-23、IL-27和IL-35在内的IL-12家族细胞因子在T细胞应答中起到至关重要的作用^[8]。其中IL-12与IL-23是一类异二聚体的细胞因子，它们都由共同的p40亚基与相应的p35和p19亚基组成^[9]。两者均可与二聚体受体结合，IL-12结合后可促进Th1细胞分化随后促进IFN-γ的释放^[10]。 IL-23可以通过激活RORγt受体进而促进Th17细胞分化，并释放下游的包括IL-17、IL-6和TNF在内的促炎因子^[11,12]。

IL-23抑制剂研发进展

Risankizumab（RZB）是一种可靶向结合IL-23p19亚基的人源化IgG1单克隆抗体^[13]。在一项治疗斑块状银屑病的I期随机、双盲、安慰剂对照研究结果显示^[14]，静脉给药的平均浓度-时间曲线下面积（AUC0-inf）值为2.93~1650 μg/(d·mL)，并同时呈现出以剂量成比例增加。静脉给药的半衰期（t1/2）为20~28天。皮下注射和静脉注射两种给药方式的平均几何剂量标准化AUC0-inf的比率为59％，显示了皮下注射具有同样较好的生物利用率。在一项研究治疗CD的随机、双盲、安慰剂对照II期研究中显示^[15]，在第12周时有36.6%（15/41）的600 mg IV RZB的患者达到主要研究终点（临床缓解率，CDAI<150），而接受安慰剂的患者仅为15.4％（6/39）（p = 0.0252）。这项研究证实了RZB治疗中-重度活动性CD的潜在疗效。在随后的开放标签维持试验中，有71.0%（44/62）的患者在52周时达到临床缓解^[16]。目前研究RZB治疗中-重度活动性CD疗效与安全性的III期临床试验也正在进行中。其他包括Brazikumab、Guselkumab等多种IL-23抑制剂也同时正在积极研发。

图1 Risankizumab CD II期临床试验方案

ECCO 2019最新热点：Risankizumab CD

本次ECCO会议上A. Salas等人以壁报形式公布了RZB IIb期诱导期最新研究结果 ^[17] ，第12周时RZB治疗组的血浆生物标志物水平较安慰剂组在12周时有显著的下降（图2）。在研究终点时所有血浆标志物在治疗组和安慰剂组之间均具有显著的统计学差异。

图2 在第12周时血浆生物标志物下降水平

p-值：*、**、***、****，分别为p<0.05，0.01，0.001，0.0001；

在另外一篇由E. Louis等人公布的II期临床试验最新结果的壁报中显示了^[18]，在第12周时RZB治疗组（200 mg及600 mg iv）的IBDQ应答率要显著高于安慰剂组。在接受延长诱导治疗患者在26周时相较于12周的IBDQ结果有所改善。并且这种改善的IBDQ结果能在继续接受RZB治疗的第52周得到维持（图3）。

图3 受试者在第12周、26周和52周时IBDQ应答率（NRI）*p<0.05

结语：

现今新型靶点生物制剂依旧是IBD治疗领域的研究关注热点，IL-23p19人源化IgG1单抗Risankizumab在II期临床试验达到主要研究终点，取得了较为理想的结果，也因此使该项药物的研发进度推至III期。目前该项III期研究在全球正在积极进展中，而值得欣喜的是中国也有望加入这项III期临床试验中，我们也期待中国的加入能推动研究进展并使得这一新药能更早地惠及中国患者，同时也通过此项目体现中国消化科医生的学术水平，在国际舞台上唱出“中国好声音”。

参考文献：

[1]. Baumgart D C, Sandborn W J. Crohn's disease[J]. The Lancet, 2012, 380(9853): 1590-1605.

[2]. Duijvestein M, Battat R, Casteele N V, et al. Novel therapies and treatment strategies for patients with inflammatory bowel disease[J]. Current treatment options in gastroenterology, 2018, 16(1): 129-146.

[3]. Hanauer S B, Feagan B G, Lichtenstein G R, et al. Maintenance infliximab for Crohn's disease: the ACCENT I randomised trial[J]. The Lancet, 2002, 359(9317): 1541-1549.

[4]. Hanauer S B, Sandborn W J, Rutgeerts P, et al. Human anti–tumor necrosis factor monoclonal antibody (adalimumab) in Crohn’s disease: the CLASSIC-I Trial[J]. Gastroenterology, 2006, 130(2): 323-333.

[5]. Colombel J F, Sandborn W J, Rutgeerts P, et al. Adalimumab for maintenance of clinical response and remission in patients with Crohn’s disease: the CHARM trial[J]. Gastroenterology, 2007, 132(1): 52-65.

[6]. Roda G, Jharap B, Neeraj N, et al. Loss of response to anti-TNFs: definition, epidemiology, and management[J]. Clinical and translational gastroenterology, 2016, 7(1): e135.

[7]. Huang Y, Chen Z. Inflammatory bowel disease related innate immunity and adaptive immunity[J]. American journal of translational research, 2016, 8(6): 2490.

[8]. Gee K, Guzzo C, Mat C, et al. The IL-12 family of cytokines in infection, inflammation and autoimmune disorders[J]. Inflammation & Allergy-Drug Targets (Formerly Current Drug Targets-Inflammation & Allergy), 2009, 8(1): 40-52.

[9]. Oppmann B, Lesley R, Blom B, et al. Novel p19 protein engages IL-12p40 to form a cytokine, IL-23, with biological activities similar as well as distinct from IL-12[J]. Immunity, 2000, 13(5): 715-725.

[10]. Iwakura Y, Ishigame H. The IL-23/IL-17 axis in inflammation[J]. The Journal of clinical investigation, 2006, 116(5): 1218-1222.

[11]. van de Wetering D, de Paus R A, van Dissel J T, et al. IL-23 modulates CD56+/CD3? NK cell and CD56+/CD3+ NK-like T cell function differentially from IL-12[J]. International immunology, 2008, 21(2): 145-153.

[12]. Geremia A, Arancibia-Cárcamo C V, Fleming M P P, et al. IL-23–responsive innate lymphoid cells are increased in inflammatory bowel disease[J]. Journal of Experimental Medicine, 2011, 208(6): 1127-1133.

[13]. Singh S, Kroe-Barrett R R, Canada K A, et al. Selective targeting of the IL23 pathway: generation and characterization of a novel high-affinity humanized anti-IL23A antibody[C]//MAbs. Taylor & Francis, 2015, 7(4): 778-791.

[14]. Krueger J G, Ferris L K, Menter A, et al. Anti–IL-23A mAb BI 655066 for treatment of moderate-to-severe psoriasis: Safety, efficacy, pharmacokinetics, and biomarker results of a single-rising-dose, randomized, double-blind, placebo-controlled trial[J]. Journal of Allergy and Clinical Immunology, 2015, 136(1): 116-124. e7.

[15]. Feagan B G, Sandborn W J, D'Haens G, et al. Induction therapy with the selective interleukin-23 inhibitor risankizumab in patients with moderate-to-severe Crohn's disease: a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 2 study[J]. The Lancet, 2017, 389(10080): 1699-1709.

[16]. Feagan B G, Panes J, Ferrante M, et al. Efficacy and Safety of Open-Label Maintenance Therapy with Subcutaneous Risankizumab in Patients with Moderateto-Severe Crohn's Disease[J]. Gastroenterology, 2017, 152(5): S1310.

[17]. A. Salas, K. M. Grebe, N. Powell, et al. Systemic and tissue modulation of IL23 pathway biomarkers in a phase 2 study of risankizumab in patients with Crohn’s disease. 14th Congress of ECCO Inflammatory Bowel Diseases. P315

[18]. E. Louis, W. J. Sandborn, G. D’Haens, et al. Effect of risankizumab on improved and sustained quality of life in patients with moderate to severe Crohn’s disease: Phase 2 trial results. 14th Congress of ECCO Inflammatory Bowel Diseases. P373

关注消化界，每天更精彩！