Gastroenterology：长期使用质子泵抑制剂的风险究竟有多大？
Michael Dougherty, Evan S. Dellon. And Now, Death by Proton Pump Inhibitor? Gastroenterology , Volume 154 , Issue 3 , 746 - 747.
质子泵抑制剂（PPI）已成为最常用的消化系统药物之一。可以用于药物流行病学研究的大型数据库激增。在最近的观察性研究中，与PPI使用相关的病症数量不断增加。之前已有研究表明，PPI的使用与感染、微量营养素缺乏和骨质疏松性骨折相关，自2015年以来，研究又发现PPI的使用与痴呆、心肌梗塞和慢性肾病等存在相关关系。究竟长期PPI应用的风险有多大？本研究的作者推测PPI使用与多种不良健康结果的关联可能导致全因死亡率增高。虽然既往已有几个小队列研究提出过这种关联性，但这是第一次使用大型人口数据库进行长期随访的调查。
研究者使用美国退伍军人事务部（VA）卫生系统的管理数据进行回顾性队列研究。新的（“事件”）PPI使用者（n=275,977）被定义为在2006年10月至2008年9月期间收到PPI处方，而在过去8年没有使用过PPI的患者。将该暴露组中任何原因引起的死亡发生率与三个参照组的死亡率进行比较：由组胺H2受体拮抗剂（H2Ras; n=73,335）组成的主要参照物和2个二级组（1）未暴露于抑酸药的患者（没有H2RAs或PPI; n=2,887,070），和（2）仅有未知PPI暴露的患者（另外2个参照组合; n=3,228,092）。源数据库包含详细的人口统计学数据、合并症（包括选定的实验室值）、VA系统内所有住院患者和门诊患者的药物信息以及死亡统计数据。
主要结果表明，中位随访时间5.71年，PPI使用者的死亡时间早于H2RAs使用者，为H2RAs使用者的1.25倍（95％CI：1.23~1.28）。 在使用次级队列和不同倾向评分匹配方法的次级分析中，HRs范围从1.14~1.34不等，但仍然具有统计学意义。 在所有报告的亚组中，该关联是显著的，并且随着PPI暴露[HR，1.51 （95％CI：1.47~1.56），暴露361~720天的受试者]的累积，该关联增加。因此，研究者认为，与H2RAs或无酸抑制相比，PPIs与全因死亡率相关，PPI的使用应限于明确的医学适应证。
Xie Y, Bowe B, Li T, et al. Risk of death among users of proton pump inhibitors: a longitudinal observational cohort study of United States veterans. BMJ Open 2017:7e015735.
评论
Xie等人的研究是引起主要新闻媒体注意的最新的观察性PPI相关调查研究。值得赞扬的是，研究人员使用了几种严格的方法来调整混杂因素，多变量回归以及2种类型的倾向得分匹配，这只有依靠非常大的数据集（例如VA）才能实现。研究结果提示临床医生应该考虑PPI不能普遍过度使用，只能严格依据PPI适应证选择适用的患者。
但是，在进一步推断这些结果之前需谨慎，作者也承认了这一点。尽管该研究所使用的统计学方法优于一些关于PPI效应的研究，但该研究仅报告了一种关联，没有说明因果关系。可能存在混杂因素，例如：（1）模型中包含的未完全测量的混杂因素，（2）未包含在模型中的已知混杂因素，（3）未识别的混杂因素中的一种或多种。虽然校正了一些协变量，但作者承认研究中未排除一些非常重要的混杂因素——肥胖、吸烟以及使用抗凝血剂、抗血小板和非甾体抗炎药等治疗药物的影响。
作者使用数学模型估计出由于未考虑上述影响因素而导致的偏差约为10％，这仍然会引起统计学上HR的显著差异性。这种方法存在两个局限性。首先，也是最重要的，无论统计方法多么讲究和复杂-具有倾向得分、多变量回归模型和残差混杂因素估计——人们仍然只能校正确定并可测量的协变量。出于伦理和样本量的原因，我们不太可能看到PPI与当前非PPI药理学比较物的随机对照试验，以及具有确定的PPI适应证患者的全因死亡率结果。然而，除了随机分配之外，总会存在残余混杂因素的可能性。即使大数据集允许狭窄的置信区间和统计学上显著的结果，得到的HR不可能对每个患者都具有临床意义。
然而，即使忽略残留混杂因素的问题，也必须考虑对所研究的每个亚种群的影响以及对个体患者病例的应用。作者进行了1项敏感性分析，排除了患有“PPI治疗适应证”的患者，如胃食管反流病、消化性溃疡和Barrett食管。目的是确定一个“低风险”队列，作为另一种减少困扰着治疗相关不良反应的观察性研究的“指示混杂”问题的方法。虽然从统计学和流行病学的角度来看很有意思，但该组是临床意义最小的亚组。与任一药物一样，不提供任何益处的PPI只能具有不利的风险-收益特征。即使对全因死亡率无药理学上的影响，非指示性PPI仍可能通过不必要的药物成本、药物混淆和与多种药物相关的药物相互作用，对整体健康产生不利影响。更具临床相关性的亚组分析将评估PPI使用对具有长期酸抑制治疗的既定适应证患者死亡率的影响。在一组倾向评分匹配的患者中，如果能够被识别，那么患有严重反流疾病或长期同时服用抗凝剂和阿司匹林而未服用PPI的患者的死亡率在统计学上不可能超过本研究的PPI使用者队列。即使统计学上HR的显著差异性小，也可能会超过大量文献表明的PPI有助于减少的终身饮食改变、食管相关手术、扩张和住院治疗的负担。
目前的研究还存在其他问题，例如依赖国际疾病分类、版本、诊断代码引入的可能不精确性、无法追踪非处方PPI和H2Ras，以及超出白人、男性、退伍军人的普遍性研究人群被限制。此外，没有关于死因的数据。正如人们所知，PPI与死亡率相关的机制尚不清楚，作者假设这是通过其他确定的不良事件。如果在PPI组中艰难梭菌感染、急性或慢性肾功能衰竭、心血管原因引起的死亡率升高，Bradford Hill因果关系准则的合理性因素可能已经开始得到解决。然而，Xie等人仍然为围绕PPI的药物流行病学知识库提供了有价值的补充，并且更多地支持了经深思的，基于指南的处方实践，包括在有指针时停药。美国胃肠病学协会最近发布了一套最佳实践建议，以指导许多此类决策，强调哪些患者最有可能获得长期PPI治疗的净收益。这种方法将有助于将Xie等人的工作成果纳入基于证据的实践中，适当地使用有效的药物疗法，以最大程度地使胃肠道酸相关疾病的患者获益。
作者：消化客 来源：江苏省人民医院消化科
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