挑战性问题：没有病理依据是否可以诊断克罗恩病？
目前，尚无法通过某个特定检查结果诊断克罗恩病（CD）。
CD的诊断既不应该基于单一的检查结果，也不应该由于某个单一的结果被排除。
在患者出现相符的临床表现时，应通过影像学检查、血液检查、内镜和组织学检查综合确诊CD。
欧洲克罗恩病和结肠炎组织（ECCO）关于CD和溃疡性结肠炎（UC）的诊断和治疗共识建议，应取“多点活检”，包括结肠周围五个部位（包括直肠）和回肠一个部位，以便进行可靠的诊断。
这6个部位，每个部位至少取两个样本。
“没有病理依据是否可以诊断CD？”这个问题对传统的指南提出了挑战，但这也是大多数临床医生在诊断疑似CD患者时所考虑的。
为了阐明这个问题，必须考虑CD组织学病变的特异性。同时也应考虑组织学诊断的作用和不同亚型的CD潜在可替代的检测方法。
一
克罗恩病的组织学特点
CD诊断的组织学特征见下表。但目前并没有明确的数据解释，需要符合多少项病理特征才可以确诊CD。
局灶性（不连续）慢性（淋巴细胞和浆细胞）炎症和斑块状慢性炎症，局灶性不规则隐窝（不连续隐窝扭曲）和肉芽肿（与隐窝损伤无关），是标准的CD病理特征。
但在一个组织学切片中，炎症区域可能就在非炎症区域边上，呈“跳跃型分布”。
黏膜改变可能类似于溃疡性或感染性结肠炎，存在多形核白细胞（隐窝炎或隐窝脓肿）浸润隐窝，以及隐窝结构异常。
在排除感染性病因后，肠道固有层中与隐窝损伤无关的肉芽肿（单核细胞/巨噬细胞的集合）是CD的确诊特征，但这种肉芽肿在首次诊断时的黏膜活检中，检出率并不高。
发现肉芽肿的可能性取决于标本采集的数量，切片数量和对肉芽肿的定义。肉芽肿在黏膜下层比黏膜层更常见。
因此，在60％的手术标本中发现肉芽肿，但只在20%~40%的黏膜活检标本中发现肉芽肿。此外，目前还缺乏肉芽肿对预后判断价值的数据。
二
组织学在克罗恩病特定亚型诊断中的作用
CD包含了一组异质性的疾病。蒙特利尔分类和巴黎分类统一定义了CD和所有炎症性肠病（IBD）的亚型。
下图显示了在加拿大多伦多儿科医院就诊的CD患者，首次发病时的巴黎分类情况。
在年龄较长的儿童和青少年中，疾病特点与青年患者类似，而年幼的患者多表现为结肠局限型CD。
值得注意的是，蒙特利尔和巴黎分型都依赖于宏观的病变，即分析可见的病变而非小的口疮性溃疡。
分析宏观病变而非微观病变的方式，传统上可以有效地用于指导临床治疗过程，例如预测回肠病变的发展趋势，特别是随着时间的推移而出现狭窄的情况。
虽然微观病变无法明确CD的亚型，但组织学在CD诊断中的作用，会随着宏观病变的位置变化而不同。
1
主要病变部位在结肠的炎症
当疑似IBD的主要病变在结肠时，CD与UC的鉴别诊断通常具有挑战性。组织学证据变得非常重要。
这种情况在幼儿中尤其常见，因为幼儿UC患者有多达80%为广泛型，而在6岁之前，CD患儿的回肠受累相对不常见。
病变主要在结肠部位的IBD患者中，当同时存在CD和UC的特征时，常被归为IBD未分型（IBD-U）。随着时间推移和后续随访，可能可以确诊CD或UC。
最近发表的一篇综述，阐明了具有争议的特征性病变，如胃部炎症、直肠豁免、盲肠炎症和倒灌型回肠炎，在IBD分类中的重要性。
通过对已发表论文的系统评价，研究人员试图提高IBD的诊断水平，并使内镜和组织学的结果保持一致。
（1）倒灌型回肠炎
在活动性全结肠炎的UC患者中，有6%~20％的患者出现了一小部分无肉芽肿的、轻度肉眼可见的回肠炎（称为倒灌型回肠炎）。
出现这个情况不需要改变UC的诊断结果。
倒灌型回肠炎最常见的组织学特征包括：中性粒细胞性隐窝炎区域无表面溃疡，但可见浅表性小溃疡，轻度绒毛萎缩和固有层淋巴细胞浸润。
（2）胃炎
欧洲儿科波尔图标准建议，对所有进行IBD检查的儿童进行上消化道内镜检查（两次或多次的食管、胃和十二指肠的组织活检）。
在主要病变部位为结肠的IBD患者中，必须谨慎地看待所有胃或十二指肠炎症。
最近的一个登记研究发现，11/260例（4.2％）UC患者出现胃糜烂或非脓性小溃疡。
非特异性组织学胃炎在UC和CD中都很常见，局灶性胃窦炎可能对CD更具特异性。
在主要累及结肠的IBD患者中，若胃窦活检中出现肉芽肿，可明确诊断为CD，否则可能被标记为IBD-U。
在最近的一篇综述中，儿科CD患者上消化道内镜检查的肉芽肿检出率为2％~21％。
（3）直肠'豁免'
据报道，5%~30％未接受过治疗的UC患儿，有相对或完全的直肠豁免。
Eurokids登记研究是评估这种类型最大的研究。该研究记录了533名UC患儿，其中5％出现直肠豁免。
此外，这项研究还发现：发病年龄与直肠豁免出现频率之间呈负相关。
然而，正如巴黎分类的定义，虽然出现宏观直肠豁免并不一定就是IBD-U，但未经治疗的患者如果直肠黏膜组织学正常，则可能是克罗恩病。
尽管大家努力就CD标准达成共识，但对于结肠受累的患者，不同儿科医生根据临床表现，内镜和组织学检查结果，诊断IBD类型的一致性仍然很差。
此外，在仅有结肠受累的情况下，血清学检测（即抗核细胞质抗体，抗逆转录病毒和抗微生物抗体）对区分UC和CD的作用很小。
在个体患者中难以诊断结肠炎症为结肠型CD或UC或IBD-U的情况下，这些标志物仅仅只是提示。
然而临床医生却在努力使用内镜检查、磁共振肠造影检查，甚至是胶囊内镜检查来进行分型。
我们需要了解，IBD的疾病谱，一端为孤立性回肠CD，而另一端为典型的UC，其间存在各种IBD的亚型并且难以区分。
UC和结肠CD易感基因的重叠，也得到越来越多的认识，鉴定慢性炎症涉及的信号通路和对治疗反应的预期，比诊断性“标志物”更为重要。
目前，当炎症主要在结肠时，组织学检查仍然是诊断CD的重要辅助手段。
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不易进行内镜活检的小肠炎性疾病
病变仅在近端或中段小肠的CD相对不常见，这些病例可以验证组织学检查对诊断的重要性。
无法取得病理活检时，必须根据具体情况进行具体分析（例如，患有相关肛周疾病的青少年，并存在一级亲属CD家族史），以便确定是在没有活检结果的情况下开始治疗，或者首先通过组织学检查完全排除其他诊断。
球囊辅助小肠镜检查有助于取得病理活检。
有时，从回肠或胃十二指肠部位取得的黏膜活组织检查中，会发现肉芽肿。然而，当CD诊断不明确时，可能需要进行腹腔镜全层活检。
这类患者必须考虑淋巴瘤的可能性，特别对于老年患者。
不建议在没有任何组织学证实情况下，将一个不常见的部位的病变诊断为CD。
3
经典的回肠末端或回肠-结肠CD
在具有典型临床症状、实验室检查和回结肠不连续性瘢痕性溃疡的患者中，常规采取黏膜活检进行组织病理学检查。
然而，在大多数情况下，这类患者已经进行了诊断并且在进行活检之前就开始治疗，大多数组织学发现是“符合CD”而不是“诊断”CD。
因此，人们可能会质疑，具有典型临床症状和经典内镜表现的患者，排除了感染性疾病后，进行黏膜活检的价值有多少。
三
血清学检查对克罗恩病诊断的意义
血清学检测，抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCAs）和抗微生物抗体检查的敏感性和特异性不足，因此其对CD的诊断或CD与UC的鉴别诊断并没有很大的作用。
ANCAs是针对中性粒细胞细胞质中免疫球蛋白G（IgG）成分的抗体。
ANCAs与IBD的相关性最早发现于UC患者中，60%~70％的UC患者检测出核周型抗中性粒细胞胞浆抗体（pANCAs） 。
IBD特异性的核周染色，可以通过脱氧核糖核酸酶（DNA酶）消化嗜中性粒细胞后的消失来证实。
pANCA是免疫性紊乱的标志物，在急性自限性感染性结肠炎中，pANCA不呈阳性。
抗酿酒酵母抗体（ASCAs）是在CD患者中发现的第一个抗微生物抗体，是识别酿酒酵母菌株Su1细胞壁中甘露糖序列的IgG和IgA抗体。
在50%~70％的CD患者，10%~15％的UC患者和5%~10％的其他胃肠道疾病患者中，可以检测到ASCA 。
新发现的抗微生物抗体，包括：
◎ 针对荧光假单胞菌相关序列（抗I2）的抗体；
◎ 大肠杆菌抗外膜蛋白C（抗OmpC）；
◎ 粪拟杆菌抗外膜蛋白（抗OmpW）
◎ 抗-flagellin抗体（抗CBir1）
这些抗体可能在一些血清学阴性的患者中检测出来，但这些抗体不具有特异性且可在其他疾病患者中检测到。
仅当炎症主要限于结肠时，CD与UC的鉴别才一个临床问题。
在高达35％的结肠CD患者中，pANCA呈阳性，并且在局限于结肠的CD患者中，很少检测到ASCA。
因此，组合ANCA / ASCA检测可能是最有用的，然而在临床中的实际应用却比较少。
一项研究报告了联合血清学检测的敏感性、特异性和预测价值，ASCA+/pANCA-血清学检测对鉴别CD结肠炎与UC的敏感性仅为32％。
在针对IBD-U患者的前瞻性随访中，研究发现26名患者在基线时为ASCA+/pANCA-; 8人后来被诊断为CD，2人被诊断为UC，而其他人仍然是IBD-U。
ASCA-/pANCA+的情况，对确定性诊断的帮助更小。
四
结论
组织学检查仍然是诊断过程的重要组成部分，可以确定患者的肠道炎症状态，是确诊CD的重要检查方式。
更重要的是，组织学检查可以避免病变局限在结肠部位或处于非典型位置情况下，进行不适当的治疗。
经典末端回肠或回肠-结肠病变，仍应进行组织学评估。
除了诊断之外，基线组织学特征在预后上没有帮助。目前仍不确定，宏观形态正常部位的微观炎症的是否有临床意义。
（本文仅供个人学习）
文献来源：Dig Dis. 2013;31(2):202-6
作者：沈水 来源：IBD学术情报官
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