大连魏来教授：2018年丙型肝炎研究主要进展

WHO在2018年7月世界肝炎日时发布了更新的“慢性丙型肝炎病毒感染者的管理和治疗指南”。相比较上一版的指南，主要有如下特点。

1．明确推荐3个泛基因型的方案，具体是：（1）泛基因型方案目前已可用于18岁以上的成人。对于无肝硬化的成人患者，可使用下列泛基因型方案：索磷布韦/维帕他韦治疗12周，或索磷布韦/达拉他韦治疗12周，或格卡瑞韦/哌仑他韦治疗8周；对伴代偿期肝硬化的成人患者，可使用下列泛基因型方案：索磷布韦/维帕他韦治疗12周，或格卡瑞韦/哌仑他韦治疗12周（既往曾接受干扰素和/或利巴韦林治疗的HCV基因3型感染者应治疗16周），或索磷布韦/达拉他韦治疗24周；但是，在基因型分布已明确、且基因3型HCV感染患病率低于5%的国家可考虑采用索磷布韦/达拉他韦治疗12周。（2）对年龄为12～17岁或体质量至少35 kg的慢性HCV感染的青少年，可以采用基因1、4、5和6型感染用索磷布韦/来迪派韦治疗12周；基因2型感染用索磷布韦/利巴韦林治疗12周；基因3型感染用索磷布韦/利巴韦林治疗24周。（3）对于12岁以下慢性HCV感染的儿童：将治疗推迟到12岁，且不应继续使用基于干扰素的治疗方案。

2．在“治疗前HCV感染者的临床评估”中，修改增加了药物相互作用和监测药物毒性。具体是：（1）关于药物相互作用。虽然，泛基因型的DAAs方案相对于早先的基因型方案的药物相互作用（DDIs）相对较少，但是，仍然需要关注药物相互作用。比如依非韦伦与所推荐的泛基因型DAAs方案可能为禁用（索磷布韦/维帕他韦及glecaprevir/pibrentasvir）或需调整剂量（索磷布韦/达拉他韦）。当可能存在DDIs时，需考虑在开始抗HCV治疗前替换抗逆转录病毒药物。而且，药物相互作用的详细信息经常更新，所以建议，在开具处方之前查询利物浦大学网页上的肝炎药物相互作用（http://www.hep-druginteractions.org/）。（2）关于监测药物毒性。一般来说，HCV感染者对DAAs耐受性良好，只有轻微的不良反应。WHO提议简化监测的时间点。仅仅采用利巴韦林治疗的患者需要额外的实验室监测。主要的监测时间点和监测指标见表1。同时，对合并HIV或HBV感染者、肝硬化或肾功能损害患者，以及治疗过程中发生潜在DDIs时，也可能需要更多的时间点和监测指标。

表1 DAAs治疗前和治疗期间的监测框架

3．对特殊人群的临床考虑细化：HIV/HCV合并感染者、HBV/HCV合并感染者、肝硬化患者、慢性肾病患者、结核杆菌/HCV合并感染患者、DAAs治疗失败患者的再治疗。

对于全球7100万感染者，即使所有人都能得到DAAs治疗，估计其中的200万～500万患者将无法达到持续病毒学应答（SVR），因而需要开展再次有效的治疗。DAAs治疗后没有达到SVR的患者接受再治疗的方案选择有限。目前，只有一种泛基因型的DAAs三联组合方案被批准用于曾经接受过任何DAAs联合治疗失败患者的再次治疗，也就是索磷布韦、维帕他韦和伏西瑞韦（蛋白酶抑制剂，Voxilaprevir）的固定复方制剂。但是，请注意，不能用于Child-Pugh B级或C级肝硬化或肾衰竭的患者。

同时，格卡瑞韦/哌仑他韦被批准用于既往经含索磷布韦方案治疗失败的患者，以及蛋白酶抑制剂、NS5A抑制剂治疗失败的患者（如既往经这两类药物联用治疗失败的患者不适合）。

在有些地区，难以获得上述方案时，建议延长起始DAAs方案至16～24周，并同时提高治疗依从性，有可能作为再次治疗的替代选择。

4．对于国家层面，提出'为HCV感染筛查、管理和治疗的公共卫生方针提供简化服务'，对于我国总体的丙型肝炎防控规划设置还有指导性。

具体内容包括：（1）消除HCV感染的综合性国家规划：基于当地流行病学情况，现有医疗保健基础设施，目前筛查、治疗和预防的覆盖面以及可用的财政或人力资源而制定。（2）覆盖从检测到护理和治疗的简单且标准化的方案。（3）加强从检测到护理、治疗和预防衔接的策略。（4）将肝炎检查、护理和治疗与其他服务（如艾滋病服务）进行整合，以提高肝炎服务的效率和范围。（5）在初级卫生机构或降低危害场所实行分散式检测和治疗服务，以促进医疗可及性；这样的话，需要对服务分层级实施，针对具有复杂问题的患者，通过专家转诊来评估所需医疗水平的差异化医疗策略。（6）社区参与和同伴支持以促进可及性和衔接，包括解决耻辱感和歧视问题。（7）制定更有效的采购及供应链管理策略，以确保药品及检测措施的质量及费用可承担性。（8）在人群水平监测个体医疗质量以及医疗连续性或一体化的关键步骤的数据系统。

1．绝大多数DAAs在我国已经获批准，国产DAAs进展迅速。至2018年，绝大多数DAAs在我国已经获批准。在我国已经批准的DAAs方案和使用人群见表2。同时，国产的DAAs研究进展迅速。正在进行的国产DAAs方案情况见表3。

表2 我国已经批准的直接抗病毒药物方案和使用人群

表3 国产HCV直接抗病毒药的进展^a

2．基因3型显著增加中国慢性丙型肝炎患者疾病进展风险。CCgenos研究是于我国开展的一项前瞻性、观察性、全国性队列研究。CCgenos研究中498例初治成人慢性丙型肝炎患者的5年随访结果显示：尽管与基因1型HCV感染患者相比，基因3型患者的年龄更轻且感染时间更短，但基因3型患者10年内肝脏病变进展风险高于基因1型和基因2型（32%比20%和23%）。而在基因3型患者中，基因3b型患者10年发生肝脏病变进展的风险较基因3a型更高（35%比25%）。该研究提示，基因3型尤其是基因3b型显著增加慢性丙型肝炎患者疾病进展风险。

3．中国基因3b型慢性丙型肝炎患者双位点耐药相关突变（RAS）比例高达94%。CCgenos研究还发现，纳入90例基因3型慢性丙型肝炎患者，其中58.89%的患者存在至少一种NS5A RAS（A30K或L31M）。基因3b型患者NS5A RAS发生率显著高于基因3a型患者。基因3a或基因3b型患者中，A30K NS5A RAS的发生率分别为2.70%和3.77%。基因3b型患者中，A30K + L31M双位点耐药的比例高达94.34%，而基因3a型患者中无A30K + L31M双位点耐药。该研究提示，在基因3b型患者中，NS5A双位点耐药比例高，这可能是基因3b型患者在DAAs时代更为难治的原因之一。近期临床中的DAAs治疗失败者中常可见此类患者，对于这一类患者，目前可以尝试的再治疗方案是格卡瑞韦/哌仑他韦加索磷布韦12周。

4．索磷布韦/维帕他韦在我国III期临床研究结果已发表，总体SVR高，发现基因3b型HCV感染肝硬化患者的影响：该研究共计纳入264例基因1、2、3、6型HCV感染慢性丙型肝炎患者，接受索磷布韦/维帕他韦治疗12周。结果显示索磷布韦/维帕他韦12周方案在所有入选患者中的总体12周病毒学应答率（SVR12）为96%，但是，在基因3型患者中的SVR12仅为83%（49/59），其中，基因3a型患者的总体SVR12为91%：代偿期肝硬化患者的SVR12为100%,无肝硬化患者的SVR12为90%；基因3b型患者的总体SVR12为78%：无肝硬化患者的SVR12为96%，代偿期肝硬化患者的SVR12为50%。该研究提示，索磷布韦/维帕他韦12周方案总体SVR12高，但在基因3b型HCV感染伴肝硬化患者中的SVR降低，需要扩大人群，进行多个方案比较的临床研究。

5．根据我国慢性丙型肝炎患者常见合并疾病和常用合并用药分析已完成。根据我国医疗保险数据库的数据，分析了我国慢性丙型肝炎患者常见合并疾病和常用合并用药分析。提出了'基于真实世界丙型肝炎合并疾病的潜在药物相互作用（DDI）及用药推荐'。并提出了'丙型肝炎直接抗病毒药物应用中的药物相互作用管理专家共识'，主要包括：（1）直接抗病毒药物代谢途径是DDI的基础；（2）常见合并疾病、合并药物和潜在DDI；（3）DDI的管理，其中包括，应用DAAs前根据慢性丙型肝炎患者的疾病状况选择适合患者的DAAs治疗方案、了解患者合并基础疾病的具体情况及合并用药的数量，具体的药物名称、查询相关工具确定患者合并用药与DAAs方案间可能发生的DDI风险、DAAs应用中的监测和DAAs治疗完成后的DDI管理；（4）DDI相关严重不良反应及处理。

由于DAAs能有效清除感染者体内的HCV，哈佛大学的一项研究对于8例危及生命必须立即心脏移植的患者，以及1例心-肾联合移植的患者，在紧急情况下采用HCV RNA阳性捐赠者的心脏，并给予接受器官者在移植前开始服用格卡瑞韦/哌仑他韦，持续至总疗程8周，未出现HCV感染。

本文来源：中华肝脏病杂志, 2019,27(1) : 6-9. 

作者：魏来   来源：中华医学网