大连一例早发型炎症性肠病的治疗

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医院简介

在医院大门口可见醒目的“GREAT ORMOND STREET HOSPITAL FOR CHILDREN”标志，进入大门后，可以看到左侧墙壁上悬挂的戴安娜王妃和病童合影的照片。工作人员告诉我，戴安娜王妃去世前曾担任大奥蒙德街儿童医院的院长！第二道玻璃门上方可见“Welcome”标志，它似乎在欢迎每一位前来诊治的患儿及家属。进入大厅，中央是患儿接待中心，它被设计成一艘船的样子，右侧的墙壁上画着广阔的海洋和自由自在遨游的色彩斑斓的鱼群，为儿童医院增添了童话色彩和人文气息。

儿童消化科病房分为两个病区，名字非常有趣，一个叫Squirrel病房；另一个叫Kingfisher病房，一共约40张床位，主要收治儿童胃肠、营养疾病的患儿，我被分在儿童炎症性肠病(IBD)组。

一例特殊病例

2018年11月7日，大奥蒙德街儿童医院Kingfisher病房的儿童内镜中心来了一位特殊的患儿，这位名叫戴伊（化名）的5岁男孩，面色苍白、精神萎靡、重度腹胀，肛门有暗红色血液流出。经过短暂的麻醉准备，主治医生给患儿作了急诊胃肠镜手术，并在升结肠部位发现暗红色血凝块，并未发现活动性出血病灶。术后医生给予患儿“奥曲肽”止血治疗。

作为戴伊的主管大夫，Neil Shah医生告诉我，戴伊是一位经过基因检测，明确诊断为X-连锁凋亡抑制蛋白(XIAP)基因缺陷导致的复发性噬血细胞性淋巴细胞组织增生症(HLH)和IBD患儿。在全世界范围内，每1000,000名新生儿中，就可能出现一例本病患儿。如果不治疗，其中位生存期仅2个月。 

戴伊在3岁时曾反复出现发热、呼吸道感染和全血细胞减少，病情进一步恶化导致全身皮疹和鼻出血等，经过一系列治疗后病情改善。后又出现高血压、急性脓毒症、肾损伤、代谢性酸中毒和继发肺水肿等并发症，予以一系列的治疗，期间还出现上消化道出血和黑便，戴伊再次接受内镜检查发现，胃肠道广泛炎症、溃疡和显微镜下出现细胞凋亡表现，并经皮胃镜下胃造口术置管给予营养支持。术后，给予英夫利昔单抗和激素治疗，同时让肠道休息。最近，戴伊反复出现消化道出血，现在接受奥曲肽止血治疗，8月，戴伊接受阿那白滞素治疗和红细胞输注后，出血停止，奥曲肽和激素减量，5周不连续使用英夫利昔单抗以降低感染风险。

8月，医生给戴伊进行无血缘关系捐献者配型，由于戴伊没有同卵双胞胎，无法采用同基因移植，所以采用异基因造血干细胞移植治疗(allo-HSCT)，该方法虽然造血恢复快，恢复彻底，但早期死亡率较高，晚期慢性宿主移植反应可能会影响生活质量。早在2009年，Neil Shah医生及其同事就成功开展了世界上第一例异基因造血干细胞移植治疗白细胞介素10受体基因突变导致的早发型IBD，这一成果发表在新英格兰医学杂志上。

手术进行顺利，术后戴伊被送入无菌室监护，并接受环孢素及甲基强的松龙和阿那白滞素联合免疫抑制治疗。由于术前有消化道出血，也给予奥曲肽和硫糖铝预防出血。术后未出现较大的不良反应，仅有轻度的黏膜炎。不允许经口进食，只能通过完全胃肠外营养治疗。此外，戴伊成接受粒细胞输注治疗防止移植带来的高感染风险。监护期间，戴伊未出现发热及消化道出血。

9月17日，戴伊被发现感染腺病毒，并参加AdAPT试验，这是一项针对耐药性病原体的治疗药物试验。9月26日，戴伊接受西多福韦抗病毒治疗，由于出现药物性肝损害，10月9日停药。连续2次经血腺病毒检查发现腺病毒-DNA滴度降至正常，但大便及鼻分泌物中腺病毒检查仍呈阳性。在腺病毒感染期间，戴伊大便次数增多，伴间断轻度腹痛需要最小剂量镇痛剂处理。

11月9日，在移植后宿主反应第I-II期，戴伊出现皮疹，最初局部给予倍他米松和他克莫司治疗，后给予增量的甲基强的松龙治疗，皮疹减退，12天后激素开始减量。

11月10日，戴伊转至普通病房。期间，戴伊为柯兴氏面容，大便每日2~5次，无呕吐，无消化道出血，间歇性轻度腹痛，手臂和面部可见网状红肿。心血管系统无异常。活动可，精神可。体重18.3 kg。

虽然目前戴伊还在进一步治疗中。但我们欣喜地看到，到目前为止，戴伊获得了良好的治疗效果。早发型IBD具有高度遗传倾向，常规IBD治疗无效，死亡率非常高。在大奥蒙德街儿童医院，专家们采用异基因造血干细胞移植技术可使早发型IBD患儿获得90%的生存率，是人类战胜遗传病的一件重要利器。

科普知识

早发型炎症性肠病

早发型炎症性肠病（IBD）是基因与环境因素刺激导致肠道免疫功能紊乱的疾病。5岁前起病的IBD被定义为早发型IBD，2岁以前发病定义为极早型IBD，约占儿童IBD患者的15%。早发型IBD患儿的发病机制、临床表现及对传统治疗药物的应答与6岁至18岁起病的迟发型IBD患儿不同。单基因突变是早发型IBD的重要原因。不同单基因突变所致的早发型IBD在治疗和预后方面也存在较大差异。二代测序技术可发现罕见的基因突变。

造血干细胞移植

造血干细胞移植，是患者先接受超大剂量放疗或化疗（通常是致死剂量的放化疗），有时联合其他免疫抑制药物，以清除体内的肿瘤细胞、异常克隆细胞，然后再回输采自自身或他人的造血干细胞，重建正常造血和免疫功能的一种治疗手段。

适应证：造血干细胞移植可以治疗许多血液病，包括：血液系统恶性肿瘤，如急性白血病、慢性粒细胞白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征等，某些血液系统非恶性肿瘤，如重型再生障碍性贫血、地中海贫血。

淋巴瘤、多发性骨髓瘤患者以及某些危险程度较低的急性白血病患者适合进行自体造血干细胞移植，危险程度中等或较高的急性白血病、慢性粒细胞白血病、骨髓增生异常综合征、重型再生障碍性贫血、地中海贫血患者适合进行异基因造血干细胞移植。应当强调的是，慢性粒细胞白血病、骨髓增生异常综合征都是造血干细胞异常引起的造血系统恶性肿瘤，虽然目前有很多先进的药物从遗传学水平治疗这些患者，但是异基因造血干细胞移植仍是治愈这些疾病的唯一治疗手段。

造血干细胞移植有多种分类方法。造血干细胞来自于自身或他人，分别成为自体造血干细胞移植和异体（又称异基因）造血干细胞移植，其中异基因造血干细胞移植又按照供者与患者有无血缘关系分为：血缘关系供者造血干细胞移植和无血缘关系供者造血干细胞移植（即无关移植）；按移植物种类分为外周血造血干细胞移植、骨髓移植和脐带血造血干细胞移植。

自体造血干细胞移植时造血干细胞来源于自身，所以不会发生移植物排斥和移植物抗宿主病，移植并发症少，且无供者来源限制，移植相关死亡率低，移植后生活质量好，但因为缺乏移植物抗肿瘤作用以及移植物中可能混有残留的肿瘤细胞，故复发率高。

异基因造血干细胞移植时造血干细胞来源于正常供者，无肿瘤细胞污染，且移植物有免疫抗肿瘤效应，故复发率低，长期无病生存率（也可以理解为治愈率）高，适应证广泛，甚至是某些疾患惟一的治愈方法，但供者来源受限，易发生移植物抗宿主病，移植并发症多，导致移植相关的死亡率高，患者需长期使用免疫抑制剂，长期生存者生活质量可能较差。

原创：杨辉

转自：爱在延长炎症性肠病基金会