大连饶慧瑛：跟踪非酒精性脂肪性肝病的临床试

1 靶向炎症反应和免疫激活

PPAR是一组分子受体, 包括3种PPARs（α、β/δ、γ），在肝脏、肾脏、心脏、脂肪和骨骼肌内表达，调节多种糖脂代谢过程。

PPARα激动剂，临床已经广泛用于高甘油三酯血症的治疗，但由于这一类受体在肝外组织广泛分布，这类药物对于NAFLD没有特异性的治疗效果。

PPARα/δ双效激动剂，能有效改善腹型肥胖患者的胰岛素敏感性，调节糖脂代谢。在一项IIb期临床试验中，与安慰剂组和80 mg/d组相比，应用Elafibranor 120 mg/d组NASH改善率更高, 肝转氨酶、血脂、血糖及全身炎症指标水平均明显降低，且无肝纤维化恶化进展。Elafibranor的耐受性良好, 并未导致体质量增加或心脏事件等不良反应，但却可引起轻微、可逆的血清肌酐水平升高。目前，相关研究正在招募NASH和NAS≥4患者进行Ⅲ期临床试验。

PPARγ激动剂，作为胰岛素增敏剂在临床已广泛应用于糖尿病。有研究显示TZDs对NASH治疗有效。2项随机双盲安慰剂对照试验已证实吡格列酮能明显改善糖尿病NASH患者的脂肪变性和坏死性炎症。但在广泛临床应用中，吡格列酮出现了前列腺癌和胰腺癌风险增加、体质量增加、水滞留、骨折和心血管事件增加等不良反应。关于TZDs药物，其最佳的剂量和疗程以及安全性尚需进一步研究，至今尚缺乏长期治疗NASH及远期预后的资料。INT131是一种选择性PPARγ调节器，能剂量依赖性地降低糖化血红蛋白水平，相当于45 mg吡格列酮，但体液潴留和体质量增加的可能性减小。针对INT131治疗NAFLD的研究还需进一步开展证实。

PPARα/γ双效激动剂，用于治疗糖尿病性血脂异常, 尤其适用于他汀类药物无法控制的﹑由2型糖尿病引起的血脂异常和高甘油三脂血症。在临床前期研究模型中，Saroglitazar能够有效降低血脂水平并提高胰岛素敏感性。且有研究显示该药物能够明显降低NAFLD和肝活组织检查证实的NASH患者的转氨酶水平。仍需要更多的临床研究以证明该药物的临床有效性。

FXR是一种核激素受体，参与包括肝脏、肠道和肾脏的胆红素代谢，FXR能够调节编码胆汁酸合成的限速酶胆固醇7-羟化酶的基因表达，减少肝脂肪合成、脂肪变性和肝糖异生，增加外周胰岛素敏感性。

FXR激动剂，具有抗胆汁淤积活性，能够逆转肝纤维化和肝硬化，同时可降低门静脉高压。一项多中心随机双盲、安慰剂对照，针对无肝硬化、经肝活组织检查证实的NASH 患者的FLINT研究中，283例患者随机接受OCA 25 mg/d（n=141）或安慰剂（n=142）治疗72周，结果显示，OCA治疗可有效改善肝纤维化评分、转氨酶水平及患者BMI，但存在血脂异常、瘙痒和心血管等不良反应。目前,OCA仍被认为在治疗NASH方面极具前景。

NGM-282是人工合成的成纤维细胞生长因子19（FGF19）激素，消除了FGF19的潜在致瘤风险，FGF19是一种通过FXR活化转录调节的激素，可应对回肠末端餐后胆汁酸的大量涌入。目前，一项临床Ⅱ期试验研究（NCT02443116）评估了NGM-282的12周治疗周期对NASH患者的影响。

UDCA是一种亲水性胆汁酸，主要用于治疗原发性胆汁性胆管炎。NAFLD 引起的胆汁分泌障碍可能加重肝损伤，而UDCA具有促进胆汁分泌，拮抗疏水性胆汁酸对肝脏的毒性作用。Ratziu等研究发现，大剂量UDCA治疗NASH可明显改善患者转氨酶水平、血清纤维化标志物，但并不能改善肝组织学，这可能与UDCA与FXR间亲和力较差或者拮抗FXR作用有关。

肝甲状腺激素受体β（THRβ）是T4的受体，被激活后能促进胆固醇代谢和胆汁排出，MGL-3196作为THRβ激动剂，不仅能改善血脂异常，也能降低肥胖小鼠的肝脂肪变。

2 靶向脂质代谢和胰岛素抵抗

Aramchol是一种新型合成的脂质分子，包括2种天然成分：胆酸（胆汁酸）和花生酸（饱和脂肪酸）。在高脂饮食动物模型中，Aramchol能显著降低肝脂肪含量。体外实验显示，Aramchol能够抑制70%~83%的脂肪酸合成限速酶的活性，从而增加脂肪酸合成，减少甘油三酯和脂肪酸酯在肝内的储存。一项纳入60例肝活组织检查证实为NAFLD患者（仅有6例NASH患者）的双盲安慰剂对照试验，将60例患者随机分配为Aramchol 100 mg/d治疗组、300 mg/d治疗组以及安慰剂组（每组20例）治疗3个月。研究表明，应用300 mg/d Aramchol能够减少肝脂肪含量。经过3个月的随访，Aramchol是安全可耐受的，且肝脂肪含量的减少呈剂量依赖。

3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶抑制剂，主要是通过竞争性抑制肝脏内合成胆固醇的限速酶活性，减少或阻断内源性胆固醇合成，从而减少肝内胆固醇合成，降低血浆总胆固醇水平。他汀类药物能降低NAFLD患者胆固醇水平，但对肝脏纤维化的影响尚不清楚。辛伐他汀并不能改善肝组织，而依替米贝能改善纤维化，但其疗效及安全性尚需进一步研究。他汀类临床适应证主要是降血脂，因此适用于NAFLD合并高脂血症的患者，但是NAFLD相关的失代偿期肝硬化应避免使用。

ACC是调节丙二酰单酰辅酶A转化为乙酰辅酶A过程的关键酶，ACC能够通过刺激脂肪合成抑制脂质氧化而储存脂肪，因此ACC抑制剂GS-0976能够降低肝脂肪水平。一项关于GS-0976的12周临床试验中，10例NASH患者每天接受20 mg GS-0976的治疗，结果显示肝脂肪含量由15.7%下降至9%，肝纤维化程度由3.4 kPa下降至3.1 kPa。

GLP-1是一类激素，属于肠促胰岛素类蛋白质，由回肠末端和结肠近端的L细胞分泌，除了刺激胰腺引起β细胞增殖和增强胰岛素合成，GLP-1还能作用于消化道其他部分及肺、肾脏和中枢神经系统的受体，抑制食欲，延迟胃排空增加肝脏糖吸收，促进胰岛素分泌，同时抑制α细胞释放胰高血糖素。GLP-1呈葡萄糖依赖性降血糖，有效避免了严重低血糖的发生，是2型糖尿病具有广泛应用前景的药物。一些Meta分析结果显示了该药物对NASH患者具有显著的积极作用, 包括能降低血清ALT水平, 改善肝脂肪含量及纤维化。由于此类药物具有减重效果, 故其极有望用于NASH和代谢综合征的治疗。一项纳入52例受试者以评估GLP-1受体激动剂（利拉鲁肽）治疗NASH的安全性和有效性的LEAN研究中，受试者随机接受利拉鲁肽1.8 mg/d或安慰剂治疗48周（每组n=26），研究结果显示，利拉鲁肽组约39%的患者NASH改善而无加重纤维化，而安慰剂组仅有9%（P=0.019）。利拉鲁肽组仅有9%的患者进展为纤维化，而安慰剂组发生率高达36%（P=0.019）。研究结果显示利拉鲁肽极有望成为一种可行的NASH治疗药物。

GLP-1能够被DPP-4快速分解, 因此DPP-4抑制剂可间接提高血清GLP-1浓度，延长GLP-1的有效时间。目前的研究结果显示，与安慰剂相比，西格列汀并不能更有效改善NASH患者的肝脂肪含量和肝纤维化程度。因此，尚无证据证实此类药物治疗NASH有效。

二甲双胍可以增强外周组织对胰岛素的敏感性，改善胰岛素抵抗。意大利曾进行一项针对无糖尿病的NAFLD随机对照试验，试验分为3组，二甲双胍组（2 g/d，n=55）﹑维生素E组（800 IU/d，n=28）及饮食控制组（n=27），治疗12个月。与维生素E组及饮食控制组比较，二甲双胍组在肝功能及胰岛素抵抗改善方面均明显优于其他2组（P＜0.001。Uygun等亦研究证实，36例患者随机分为二甲双胍（850 mg，2次/d）组和饮食运动组，与饮食运动组相比，6个月后二甲双胍组患者肝脏炎症活动度得到改善，胰岛素抵抗程度减轻。但目前的研究多为小样本试验，故该药用于 NAFLD治疗的有效性和安全性需进一步大规模的临床研究以证实。

SGLT-2抑制剂抑制肾脏对葡萄糖的重吸收，使过量的葡萄糖从尿液中排出从而降低血糖。这是一类新型抗糖尿病药物。同时还有保护胰岛β细胞、有效减轻体质量、渗透性利尿而降低血压、降低心血管病风险的作用。日本有关研究表明用鲁格列净或坎格列净治疗的2型糖尿病患者比对照组的肝酶活性明显下降，一些初步研究发现SGLT2抑制剂能有效降低NAFLD患者的ALT水平、体质量和肝脂肪指数，但其对肝组织学的影响尚未明确。

3 靶向脂毒性、氧化应激和细胞凋亡及坏死

目前认为具有高效抗氧化作用的维生素E可用于非酒精性脂肪性肝的治疗。一项纳入无糖尿病经肝活组织检查证实的NASH患者, 分别接受维生素E 800 IU/d（n=84）﹑吡格列酮30 mg/d（n=80）以及安慰剂（n=83）。研究结果显示，与安慰剂组相比，维生素E能更好地降低转氨酶水平，改善肝脂肪变性和炎症，但肝纤维化未获得改善。推荐800 IU/d维生素E用于无糖尿病的成年NASH患者，但长期高剂量维生素Ｅ治疗可能增加出血性中风及老年男性前列腺癌的发生风险，增加全因死亡率，建议治疗时充分评估用药的获益和风险。

半胱氨酸蛋白酶在细胞凋亡和炎症反应中发挥作用，Emricasan是一种泛半胱氨酸蛋白酶抑制剂，研究证实其可以改善丙型肝炎患者和NAFLD患者的细胞凋亡和炎症血清标志物。目前一项在NASH小鼠模型上评估Emricasan疗效的研究结果显示，该药能够通过抑制肝细胞凋亡而减轻肝脏损伤及肝纤维化，从而表明Emricasan可能成为一种有前景的治疗NASH的方法。

PTX是一种甲基黄嘌呤衍生物, 对磷酸二酯酶和TNFα均有抑制性作用，因此可能具有调节其他炎症细胞因子的功能。PTX既往用于酒精性肝炎的治疗，在肝活组织检查证实的NASH患者中，应用PTX能显著改善其组织学表现。Zein等的一项随机对照试验显示，治疗组（n=26，PTX 400 mg， 3次/d， 疗程1年）与对照组比较，治疗组肝脂肪变、小叶内炎症显著改善，肝纤维化和气球样变改善不明显。另有研究显示，PTX能显著抑制肝癌前病变的发生进展，同时减少肝脏甘油三酯含量。体外研究显示，PTX治疗还可减少一些脂肪生成相关基因和细胞株趋化因子的表达。这些结果均表明PTX能通过减轻慢性肝脏炎症和降低肝内脂肪生成相关基因表达以阻止NASH相关肝脏肿瘤的发生。

调亡信号调节激酶1是在氧化应激环境中能促进炎症、细胞凋亡和纤维化的一种蛋白质，其口服抑制剂GS-4997，正在进行Ⅱ期及III期临床试验，显示可以部分改善肝纤维化。

4 靶向胶原形成和胶原降解

在肝损伤过程中, 肝细胞释放炎症趋化因子, 将巨噬细胞和其他炎症细胞聚集至炎症处。Cenicriviroc是一种双趋化因子受体CCR2/CCR5拮抗剂，具有抗炎和抗纤维化活性。针对NASH患者的临床Ⅱb期试验发现CCR2/CCR5拮抗剂能改善血清纤维化标志物、肝转氨酶和影像学表现。现已经进入了Ⅲ期临床试验。  

Simtuzumab（GS-6624）是一种单克隆抗体，靶向阻断胶原形成的关键基质酶-赖氨酰氧化酶样蛋白-2，起到逆转纤维化的作用。目前该药物正在进行临床Ⅱ期试验，研究目标人群为有无肝硬化的NASH患者。

半乳糖凝集素-3是主要表达于免疫细胞的蛋白质，能够识别并结合半乳糖残基，是肝纤维化发生的关键蛋白。GR-MD-02是半乳糖凝集素抑制剂，动物研究数据表明可以逆转肝纤维化和肝硬化。目前正在进行该药治疗肝纤维化或肝硬化的临床Ⅱ期试验。

5 改变肠道菌群增殖

肠源性物质如细菌及其产物，尤其是细菌LPS能够逃避肠肝屏障，通过门静脉进入体循环而引起大量肝脏炎症反应。肠道菌群结构改变、小肠细菌过度生长以及肠源性内毒素血症在NAFLD的发生发展中起重要作用，而恢复肠道微生态平衡则可能治疗NAFLD。

ELPS的抗体IMM-124E是一种IgG增强的牛初乳提取物，通过靶向肠道中的LPS，阻止其转移到门静脉循环中，继而减少Kupffer细胞的激活，从而改善NASH患者胰岛素抵抗以及转氨酶水平。临床试验Ⅱ期的数据表明IMM-124E可降低血清LPS，同时能降低血清ALT、AST和CK-18，支持IMM-124E作为单药或与其他药物联用治疗NAFLD的潜力。

一种大环内酯类抗生素，可有效减少肝细胞气球样变和炎症，降低血糖和肝葡萄糖激酶水平，但不能改善肝脂肪含量，目前正在进行Ⅱ期临床试验主要研究对非肝硬化NASH患者肝组织学的影响。

肠道脂肪酶抑制剂奥利司他通过减少食物脂肪吸收达到减肥的效果，同时奥利司他能够降低肝转氨酶和肝脂肪，建议用于帮助NAFLD患者减肥。

6  总结

有指南推荐维生素E和吡格列酮用于治疗NAFLD，但由于其可能存在的不良反应，临床应用时仍需谨慎。NAFLD是代谢综合征的肝脏表现，常伴有高血脂、高血糖等，因此许多治疗高脂血症、糖尿病的药物对NAFLD也有一定治疗作用。近几年以NAFLD发生发展不同机制为靶点研发的药物不断涌现，目前正处于临床试验Ⅱ期和Ⅲ期阶段，但各药物对于NASH的组织学改善，包括炎症和肝纤维化的改善效果并不十分理想。NAFLD新研发药物作用机制各异，单一药物疗效不甚理想，几类作用机制不同药物的联合使用也许能起到更好的效果。由于NAFLD疾病进展的长期性以及个体异质性，对这些药物的长期疗效和安全性研究是至关重要的，尤其是考虑到这些药物潜在的对代谢的不利影响。临床试验受试者的入组、优化NAFLD的临床试验设计、找到优秀的非侵入性参数评估脂肪变性、炎症和纤维化，是临床试验成功的关键因素。

引证本文：贾寒, 饶慧瑛. 跟踪非酒精性脂肪性肝病的临床试验–药物分类[J]. 临床肝胆病杂志, 2018, 34(12): 2495-2500.

原创：临床肝胆病杂志

转自：临床肝胆病杂志