谁能守住促动力药物的“心脏安全门”？
引言
促动力药物（Prokinetics）在功能性胃肠病治疗中广泛使用，一些药物陆续出现心脏相关不良事件的报道，其安全性受到越来越广泛的关注，加强用药安全管理也迫在眉睫。
西沙必利因致心脏QT间期延长，引起尖端扭转型室性心动过速（TdP）甚至心搏骤停，在美国、英国、加拿大和欧洲等国家相继撤市，2000年中国已限制其临床应用。替加色罗因其逐渐增多的心脑血管事件（包括心肌梗死、心源性猝死、不稳定型心绞痛、卒中等），也已撤出中国市场。
OTC促动力药物多潘立酮，由于会增加严重心律失常或心源性猝死的风险，包括导致心律不齐、心房颤动、室性心动过速、心动过缓、心悸、QT间期延长和扭转型室性心动过速，2002年被加拿大停用；2014年4月，欧洲药品管理局也发布了多潘立酮与严重心脏疾病风险相关的报告；中国国家食品药品监管理总局于2016年9月对多潘立酮制剂（包括马来酸多潘立酮制剂）非处方药和处方药说明书进行了修订，修订项包括【不良反应】、【禁忌】、【注意事项】、【用法用量】等；2018年注销多潘立酮混悬液。
那么，促动力药物引起心脏相关不良事件的原因是什么呢？
首先我们来了解一下发生机制。长QT综合征（Long QT syndrome, LQTS）是一种异常的心肌细胞复极化活动，在心电图上表现为QT间期延长、T波和U波异常，易发生室性心律失常，尤其是尖端扭转型室性心动过速（torsade de pointes, TdP），甚至导致晕厥和猝死，临床危害极大。一般而言，药物性LQTS的机制是阻滞hERG基因编码的快速激活型延迟整流钾电流（Ikr），Ikr为心脏动作电位3相复极期的主要外向电流。当hERG钾离子通道被药物抑制时，Ikr外向离子流减少，心肌动作电位3期复极化延迟，使复极化的平台期延长，导致QT间期延长。
如何降低药物对hERG钾离子通道抑制的可能性呢？
① 尽量减少化合物的亲脂性基团数目（包括脂肪碳链、芳香环和卤原子），从而降低结合能力。
② hERG钾离子通道蛋白具有独特的门控动力学变化，构象的柔性特别大，因而结构柔性的化合物易于随着受体的构象变化而选择适宜的构象，会更稳固地与hERG蛋白结合，因此减少柔性连接链的数目或长度以降低化合物的柔性，也是降低药物引发的获得性LQTS的方法之一。
西尼必利亲脂性低，柔性碳链结构少，因此西尼必利具有极低的hERG钾通道抑制潜力（见表1）。
表1 不同促动力药物的化学结构特征
药物 | 亲脂性基团数目 | 柔性碳链结构数目 | ||
西尼必利 | 1个芳香环 | 无 | ||
多潘立酮 | 2个芳香环+1个卤原子 | 1 | ||
莫沙必利 | 2个芳香环+2个卤原子 | 无 | ||
伊托必利 | 2个芳香环 | 无 | ||
考虑药物心血管安全性，采用hERG电流IC50与游离血药浓度的比值大于100倍的标准来评估药物致心律失常风险。西尼必利的比值高达23000倍，远远高于100倍的标准，因此其致心律失常风险极低。
一项安慰剂对照、双盲、交叉设计研究，纳入16例功能性消化不良（FD）患者，单用西尼必利治疗后未明显影响QTc间期时间：与基线相比未发生QTc延长>60ms的情况，也未发现QTc>500ms 的情况；西尼必利联用酮康唑（容易导致QTc间期延长，通过CYP3A4代谢）治疗后亦未明显影响QTc间期时间：与基线相比未发生QTc延长>60ms的情况，也未发现QTc>500ms 的情况。所以，西尼必利无论单用亦或联用均对QTc无影响。
西尼必利上市后全球累计超过6.4亿使用量再次验证了它的心脏安全性，因此已被2012年发表的亚太共识推荐应用于缓解FD症状。
中国的西尼必利III期临床研究显示西尼必利显著改善早饱、餐后饱胀不适、腹胀症状，治疗4周总体症状改善率达到92.94%，与国外数据相似；并且不良事件发生率显著低于多潘立酮，且不良事件多为轻至中度，包括皮肤症状、头晕、味觉改变等，未发现有QTc间期延长或有提示心脏毒性。西尼必利作为新型的胃肠促动力药物，其研发的关注点及临床应用经验给我们提供了有益的启示，即促动力药的发展方向在考虑其广阔的临床应用范围的基础上，必须有效性和安全性并驾齐驱。
专家点评
促动力药物是治疗功能性消化不良，尤其是上腹不适综合征的首选治疗药物，可加速胃排空，改善消化不良症状。多属5-TH4受体激动剂（如西沙必利、替加色罗）和多巴胺D2受体拮抗剂（如多潘立酮）。随着临床应用的增多，西沙必利、替加色罗及多潘立酮等多个促动力药物，涉及了“心脏安全门”事件，QTc间期延长，引起尖端扭转型室性心动过速（TdP）等严重致命性心律紊乱，限制了其使用，甚至导致撤市的结局。促动力药物的用药安全性问题也日益受到临床医生的关注。西尼必利虽同时具有5-TH4受体兴奋作用和多巴胺D2受体拮抗，但因其亲脂性低，柔性碳链结构少，对hERG钾通道抑制极低，hERG电流IC50与游离血药浓度的比值为23000倍，远远高于100倍的标准（用于评估药物致心律失常风险），因此其致心律失常风险极低。从西班牙多年临床应用的情况及我国进行的Ⅲ期临床试验结果来看，西尼必利有显著改善早饱、餐后饱胀不适、腹胀等消化不良症状，而未发现心脏方面的QTc间期延长或其他心脏毒性，在有效性和安全性方面给临床医生提供了有益的参考，并增强了使用促动力药的信心。
参考文献
1. Quigley EMM. Prokinetics in the Management of Functional Gastrointestinal Disorders. Curr Gastroenterol Rep. 2017, 19(10):53.
2. Tack J, Carbone F. Functional dyspepsia and gastroparesis. Curr Opin Gastroenterol. 2017; 33(6): 446-454.
3. Acosta A, Camilleri M. Prokinetics in gastroparesis. Gastroenterol Clin North Am. 2015, 44(1): 97-111.
4. Maradey-Romero C, Fass R. New and future drug development for gastroesophageal reflux disease. J Neurogastroenterol Motil. 2014, 20(1):6-16.
5. Camilleri M1, Stanghellini V. Current management strategies and emerging treatments for functional dyspepsia. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2013, 10(3):187-194.
6. YJ Yang, CS Bang , GH Baik, et al. Prokinetics for the treatment of functional dyspepsia: Bayesian network meta-analysis. BMC Gastroenterology. 2017, 17:83-94 .
7. MT Baqai, MN Malik, F Ziauddin. Efficacy and safety of cinitapride in functional dyspepsia. JPMA. 2013, 63(6): 747-751.
8. Yiqi Du, Tun Su, Xinmiao Song, et al. Efficacy and Safety of Cinitapride in the Treatment of Mild to Moderate Postprandial Distress syndrome–predominant Functional Dyspepsia. J Clin Gastroenterol. 2014; 48:328-335.
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