大连医声医事 | 李延青教授：肠道免疫在肠易激

IBS是常见病、多发病，是功能性胃肠病的一种，罗马IV概念提出其是一个脑肠互动异常性疾病。它的发病涉及到肠动力、感觉、内分泌、肠道菌群的失调和紊乱等多方面的问题，另外很多IBS患者有炎症反应，提示其发病机制与肠道免疫相关。

不同于炎症性肠病，IBS的炎症反应较弱。但是感染后IBS也会出现一定的炎症反应，说明发生了免疫细胞和细胞因子的改变。其中，在降结肠、乙状结肠、直肠中，IBS黏膜中CD3⁺ T细胞和CD4⁺T细胞有改变的情况。而与IBS相关研究最多且与IBS相关症状研究认可度最一致的免疫细胞是肠道肥大细胞，肥大细胞在数目增多的同时，还可以被激活、脱颗粒，从而释放很多细胞因子和组胺、类胰蛋白酶等活性物质，作用于肥大细胞临近的神经纤维，从而导致动力、感觉和分泌等的异常。而细胞因子中，各类促炎因子、抑炎因子都有异常表达的情况，其中，IBS患者结肠中促炎因子IL-8增加，而抗炎因子IL-10水平降低，而促炎因子TNF-α在内脏敏感性中发挥重要作用，虽然这方面研究的比较多，但是结果有一定的不一致性。

【延伸阅读一：肥大细胞与肠神经相互作用】

图1  肥大细胞与肠神经的相互作用。 肥大细胞和神经能够互相传递信号，因此可以调节肠道蠕动和疼痛信号。肥大细胞释放的生物活性物质、促炎因子和介质会导致多种神经元反应，包括：激活、致敏、招募伤害感受器到细胞膜、神经源性炎症反应和神经发芽，最终导致内脏高敏感。另一方面，神经元活化引起神经肽和神经递质的释放，进一步激活肥大细胞。图中的缩称依次为：5-HT3（5-羟色胺受体3）；CRGP（降钙素相关基因肽）；H1R（组胺受体1）；Ig（免疫球蛋白）；NK1（神经激肽1受体）；NGF（神经生长因子）；PGs（前列腺素）；PAR2（蛋白酶激活受体-2）；SP（P物质）；TRPV1（瞬时感受器电位香草酸受体1）；TLR（Toll样受体）；TrkA（神经生长因子受体）。(Gut.2016 Jan;65(1):155-168)

【延伸阅读二：肠黏膜肥大细胞与肠屏障的相互作用】

图2  肠黏膜肥大细胞与肠屏障的相互作用。插图说明潜在的肥大细胞的相互作用在调节屏障功能方面的作用，包括上皮细胞通透性（通过TJ调节和分泌反应）、募集和激活其他免疫细胞、内皮细胞功能（血管通透性和血流量）、通过与神经系统的双向传递调节肠道蠕动和疼痛信号。图中的缩称依次为：5HT3R（5-羟色胺3受体）；AJ（黏着连接）；CRFR1 / 2（CRF受体1和2）；CNS（中枢神经系统）；CRF（促肾上腺皮质激素释放因子）；D（细胞桥粒）；ENS（肠神经系统）；GM-CSF（粒细胞和单核细胞集落刺激因子）； IFN-γ（干扰素γ）；Igs（免疫球蛋白）；IgE（免疫球蛋白E）；IgG（免疫球蛋白G）；IgLC（免疫球蛋白自由轻链）；ILs（白细胞介素）；LT（白三烯）；PAR2（蛋白酶激活受体-2）；PGD-2（前列腺素D-2）；SCF（干细胞因子）；TNF-α（肿瘤坏死因子α）；TLR（Toll样受体）；TJ（紧密连接）。(Gut.2016 Jan;65(1):155-168)

【延伸阅读三：肠道免疫在IBS中的作用网络】

图3  肠道免疫在IBS中的作用网络。 功能性胃肠病（FGID）症状是由固有和适应性免疫反应间复杂的相互作用所介导，与食物过敏和炎症性肠病的免疫途径相似，具体包括：（1）腹痛与肠神经中白细胞的局部增多，尤其是肥大细胞的增多相关；（2）组胺的分泌引起平滑肌的收缩，导致IBS相关的疼痛和便秘；（3）组胺的释放能够引起氯离子介导的跨上皮细胞的水转运，表现为腹泻和“漏肠综合征”，增加肠道暴露于过敏原以及食物变应原的几率并引起肠道菌群失调；（4）菌群失调导致免疫稳态失调，Th17细胞增加；（5）Th17细胞增加导致Th17 / GM-CSF依赖性模式的嗜酸性粒细胞的增多而（6）Th2细胞因子信号和GM-CSF也可以激活嗜酸性粒细胞释放组织损伤型过氧化物酶；（7）当组织损伤和炎症反应持续时，“肠道归巢”免疫细胞将从体内循环中被募集；（8）从而保持炎症反应持续发生。(Gut.2016 Jan;65(1):155-168)

医生在诊断的过程中，不仅要根据临床症状进行判断，还要根据患者的病史情况进行综合的考虑。常规的检测如粪便潜血、红细胞沉降率、C反应蛋白、粪便钙卫蛋白等，可以初步排除肠道感染及炎症性肠病等其他病因。另外，不同年龄段也应有不同的考虑，年龄超过50岁，有大肠癌的家族史可能要提前到40岁，首先要排除肿瘤的情况，要注意甄别，但是要避免反复的、不必要的检查。医生可以根据治疗效果再进行观察，避免漏掉一些器质性病变，尤其是肿瘤性病变。

引起IBS的确切的机制，目前还在探索中，还没有明确的定论。作为脑肠互动异常引起的疾病，它是一个复杂的、综合的发病过程。现有的研究发现肥大细胞起着重要作用，所以针对性地使用肥大细胞稳定剂，可能会发挥比较好的治疗作用。但是目前临床上可用的药物并不是太多，仍需要进一步的临床试验验证。

IBS存在肠道菌群的失调，这点已经得到了诸多的研究证实。临床上目前使用益生菌治疗多种疾病，而循证医学证据最充分的就是益生菌治疗IBS，治疗效果比较好，这在国际上达成比较明确的共识。从治疗效果来看，说明IBS中肠道菌群确实存在问题。李教授团队最近进行的一个多中心、随机双盲安慰剂对照试验，用酪酸梭菌治疗IBS，能显著降低应激引起的内脏高敏感，治疗效果较好，同时一些相关的机制也在进一步探讨中。

IBS作为一个综合的、复杂的疾病，治疗前患者首先要改变生活方式，尽量减少导致IBS的一些诱因。同时，对患者进行认知的教育，让他们更多地去认识这个疾病，明白事实上它对身体并没有严重的影响。对于那些症状不能得到改善的患者，需要对症处理，包括一些针对平滑肌收缩、降低肠道敏感性、止泻和促进排便等的药物。如果症状不能改善，就要考虑脑肠互动问题。如果脑肠互动出现了问题，可以使用调节神经递质的药物，例如抗焦虑抑郁的药物。但是在用药之前，要注意向患者解释原因，避免进一步加重患者的焦虑。很多难治性、顽固性的IBS同时都伴有焦虑抑郁的情况。使用这一类神经调节的药物，在恢复消化道症状的同时，患者伴随着的焦虑抑郁也会得以改善。研究发现，肠道菌群异常与抑郁焦虑密切相关，将IBS患者的结肠标本磨成匀浆，灌给小鼠之后会引起小鼠内脏敏感性升高，并导致小鼠的焦虑。但是这方面的研究还在初步阶段，将来针对肠道菌群的研究还有很长的路要走。