进无止境：功能性消化不良的促动力药物治疗
引言
我国一项流行病学调查研究显示，健康体检者中功能性消化不良（FD）的患病率为23.5%，即平均每5人就有超过1人患有FD。FD作为一种全球患病率较高的慢性消化系统疾病，其症状如餐后饱胀、早饱、上腹痛、上腹部烧灼感等，随时间波动性变化，且常与其他上消化道或下消化道症状重叠，严重影响患者生活质量。罗马 IV 标准解释了功能性胃肠病（FGIDs）的发病机制，说明人们对FGIDs的认识随着研究证据而转变，其发病由单一的动力异常转变为包括神经胃肠病学、脑肠互动多方面异常。在治疗方面，目的在于迅速缓解症状，提高患者生活质量，去除诱因，恢复正常生理功能，预防复发，其中药物治疗，尤其是促动力药物不可替代。目前随着基础及临床研究的不断深入，FD治疗促动力药物又有哪些进展呢？
促动力药物的作用机制
胃肠运动受神经和体液两方面因素的调节，促动力药物是增强胃肠动力和胃肠道物质转运的药物，作为FD的经验性用药，可以直接或间接刺激胃肠道平滑肌收缩，促进胃排空，加速肠道传输，可明显改善上腹饱胀、早饱等餐后不适症状，其药理作用的基础是受体的不同类型和分布：①乙酰胆碱（ACh）与平滑肌上M受体结合，可直接促使平滑肌收缩；②阻断外周多巴胺受体，可增加食管下部括约肌的压力，调节胃及十二指肠的蠕动，促进胃排空；③激动胃肠道胆碱能中间神经元及肌间神经丛5-羟色胺4（5-HT4等）受体，可刺激ACh释放，增强胃、肠运动1。
促动力药物的种类和特点
胃肠促动力药物按发展顺序依次为外周、中枢多巴胺受体拮抗剂（甲氧氯普胺）、外周多巴胺受体拮抗剂、血清素5-HT受体激动剂等。外周多巴胺受体拮抗剂多潘立酮首次于1978年获得批准，目前在100多个国家获批上市，1989年作为处方药在中国上市，多年的临床实践证实多潘立酮治疗消化不良疗效高，同时具有起效快，药效持久的优势，但同时也被发现可能导致心律不齐、心房颤动、室性心动过速、心动过缓、QT间期延长和扭转型室性心动过速，因此在部分国家已因可能增加心脏不良反应风险而被停用，或被警告建议应尽可能小剂量用药，每日剂量不超过30 mg，使用时间越短越好。在美国多潘立酮未被允许上市，而在整个欧盟范围内其适应证仅限于缓解恶心和呕吐症状，不再用于治疗其他适应证如胀气、烧心，并严格限制用量和使用时间。多巴胺受体拮抗剂如甲氧氯普胺、多潘立酮、伊托必利等，可能产生锥体外系反应，以及引起男性乳房发育和泌乳，应予以注意。
血清素5-HT是一种广泛存在于中枢神经系统和胃肠道的神经递质，具有多种生物学功能，在兴奋肠神经元后蠕动反射中心发挥重要作用，与胃肠道动力关系密切。促动力药中研究最多的是5-HT4和5-HT3受体有关的药物。西沙比利为5-HT4受体激动剂，可促进肌间神经丛节后神经末梢释放Ach，促进全胃肠道的蠕动性收缩，增加胃窦-十二指肠运动的协调性，促进胃排空，对GERD、FD、胃轻瘫、慢性便秘等均有一定的疗效，然而因其可致QT间期延长，引起尖端扭转型室性心动过速甚至心搏骤停，目前已撤市。替加色罗为高度选择性5-HT4受体部分激动剂，通过激动胃肠道5-HT4受体促进胃肠道蠕动和肠道分泌，增强胃肠动力，改善餐后胃顺应性，协调内脏感觉，可改善便秘型肠易激综合征患者腹痛、腹胀及腹部不适等症状，因临床观察到逐渐增多的心脑血管事件，也已撤出市场。其他血清素受体激动剂还包括莫沙必利、普芦卡必利等，普芦卡必利是高选择性5-HT4受体激动剂，主要使用于便秘患者，但在动物实验中提示其有潜在致癌作用而限制其在临床中的应用2-4。
促动力药物的进展
鉴于促动力药物的心脏安全性，其研发一直广受关注，其他类型还包括胆囊收缩素CCK受体拮抗剂氯谷胺、阿片肽类受体拮抗剂爱维莫潘、胃动素受体激动剂等，但一方面临床应用资料较少、或者由于促动力作用有限而限制了其进一步在临床的开发应用。
自2004年伊托必利在中国上市之后，促胃动力药物在我国持续15年没有新药上市，直至2018年西尼必利的到来。它具有双靶点作用，可同时作用于5-HT4受体和多巴胺D2受体，增强ACh的兴奋作用，从而促进胃肠动力，也可激发胃肠运动、感觉相关神经递质释放，影响胃肠动力和内脏感觉。
西尼必利亲脂性低、柔性碳链结构少、游离血药浓度低，研究发现其不易在心脏组织聚积，故发生致心律失常的风险更小。此外，西尼必利具有双通道代谢特点（CYP3A4，CYP2C8），避免了同服药物时血药浓度升高对QTc间期的影响，临床研究证实显示与通过CYP3A4代谢容易引起QTc间期延长的药物酮康唑联用，亦不延长QTc间期。上市后全球累计将近6.5亿使用量证实了它的心脏安全性。
基于西尼必利出类拔萃的疗效与安全性，已被2012年发表的亚太FD共识、2018年发表的中国老年人慢性胃炎诊断与治疗共识意见推荐应用于缓解FD症状5,6。在我国，西尼必利III期临床研究由上海长海医院李兆申院士牵头，13家研究中心参与，结果显示西尼必利显著改善早饱、餐后饱胀不适、腹胀、嗳气等症状，符合方案集4周总体症状改善率（总症状评分下降＞50%的比例）显著优于多潘立酮(P=0.021)，达到92.94%，与国外数据相似；并且不良事件发生率显著低于多潘立酮，多为轻至中度，一过性或自发缓解。因此，西尼必利可被视为针对具有早饱、餐后饱胀不适、腹胀症状FD患者的首选药物7。
专家点评
功能性消化不良消化科门诊常见，根据临床表现可以分为上腹痛综合征、餐后不适综合征，前者与胃酸分泌过多有关，后者与胃动力障碍更为相关，包括胃排空延迟、胃窦动力不足、胃近端容纳舒张功能受损。对于餐后不适综合征患者通常使用促动力药物，目前胃动力功能的检查方法较为复杂，故临床主要根据其出现的餐后饱胀、早饱症状来确定是否使用促动力药物。临床医生选取促动力药物时需要注意了解药物的特性、作用靶点、对胃功能的影响、药物的副作用，充分结合患者的不同条件选取，如合并疾病、年龄，还需要关注使用后患者可能出现的反应。
参考文献
1. EM Quigley. Prokinetics in the Management of Functional Gastrointestinal Disorders. J Neurogastroenterol Motil 2015;21:330-336.
2. NJ. Talley. Functional Dyspepsia: Advances in Diagnosis and Therapy. Gut and Liver, 2017, 11(3): 349-357.
3.Rome IV—Functional GI Disorders: Disorders of Gut-Brain Interaction. Gastroenterology 2016;150:1257-1261.
4. YJ Yang, CS Bang , GH Baik, et al. Prokinetics for the treatment of functional dyspepsia: Bayesian network meta-analysis. BMC Gastroenterology 2017, 17:83-94.
5. MT Baqai, MN Malik, F Ziauddin. Efficacy and safety of cinitapride in functional dyspepsia. JPMA, 2013 63(6): 747-751.
6. 中华医学会老年医学分会, 中华老年医学编辑委员会. 中国老年人慢性胃炎诊断与治疗共识意见. 中华老年医学杂志.2018.37(5):485-491.
7. Yiqi Du, Tun Su, Xinmiao Song, et al. Efficacy and Safety of Cinitapride in the Treatment of Mild to Moderate Postprandial Distress syndrome–predominant Functional Dyspepsia. J Clin Gastroenterol 2014;48:328–335.
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