功能性消化不良诊治新进展
引言
中国健康成年人中（15~75岁），功能性消化不良患病率为 23.5%。功能性消化不良诊治发展经历了漫长的过程，近年来对其发病机制有很多研究，但临床诊疗进展有限。临床工作中，应当注意排除器质性、系统性和代谢性疾病引起的消化不良症状，对于有警报症状的患者尽早予以相应的检查以明确诊断，并根据其不同的可能发病机制及亚型制定更有效、更有针对性的个体化诊治方案。
功能性消化不良的定义
功能性消化不良（FD）是功能性胃肠病（FGIDs）的一种，是指起源于胃十二指肠区域的一个或一组症状，并且缺乏能解释这些症状的任何器质性、系统性和代谢性疾病，以慢性、持续性、易反复发作为其特点。在修订后的罗马IV诊断标准中，功能性胃肠病又被称之为肠-脑互动异常1。我国2015年FD共识对消化不良的定义为：消化不良指位于上腹部的一个或一组症状，主要包括上腹部疼痛、上腹部烧灼感、餐后饱胀感及早饱，也包括上腹部胀气、嗳气、恶心和呕吐等。
功能性消化不良的分类和发病率
按照罗马IV的分类标准，FD分为餐后不适综合征（PDS）和上腹痛综合征（EPS），PDS的主要症状是：
① 餐后饱胀不适（影响日常活动）；
② 早饱不适感（不能完成平常餐量的进食）。
EPS的主要症状是：
① 中上腹痛（影响日常活动）；
② 中上腹烧灼不适（影响日常活动）。
较之于罗马III，罗马IV更强调了症状对日常生活的影响。此外，在PDS诊断时，明确了症状发作的频率，将“每周发作数次”调整为“每周至少3日”。
两组患者之间症状可有重叠。多数专家认为上腹部胀气在亚洲消化不良患者中十分常见，因此亚洲FD共识意见将上腹部胀气也纳入定义中2，我国2015年FD共识对消化不良的定义亦将上腹部胀气纳入定义。
一项根据罗马IV标准针对北美和英国的流行病研究发现，普通人群中约10%从症状学上符合FD的诊断，其中餐后不适综合征占61%，而上腹痛综合征为18%，另有21%两种亚型症状有重叠，这一部分患者所述躯体症状更为严重，生活质量受影响程度也更大1。
我国2015年FD共识指出“无警报症状的未经检查的消化不良多数为FD”。警报症状指不明原因消瘦、进行性吞咽困难、反复或持续性呕吐、消化道出血、贫血、发热等症状和有胃癌家族史或40岁以上新发的消化不良症状者3。
功能性消化不良的发病机制
FD的发病机制复杂，多种因素可能参与了FD的形成，包括胃排空延迟、胃容受性受损、胃和十二指肠对扩张和酸及管腔内刺激高敏感、Hp感染、十二指肠黏膜通透性改变及社会心理因素等。研究发现轻度慢性炎症，尤其是十二指肠炎症在FD中较常见，患者可有急性胃肠炎病史。十二指肠黏膜嗜酸细胞及肥大细胞浸润可能在FD发病中起一定作用，FD中早饱这一症状，可能与十二指肠炎症病变的病理机制有关4。食物不耐受（食物抗原、乳糖不耐受、FODMAP饮食等）也在FD发病中扮演重要角色。罗马Ⅳ专著中也新增了一章，专门阐述食物、肠道微生态对FGIDs的影响及其机制。
动力方面，FD患者往往出现近端胃适应性舒张功能受损，顺应性下降, 致使餐后胃内食物分布异常，引起餐后饱胀、早饱等不适。胃肠运动受神经和体液两方面因素的调节，除胃肠激素起重要作用外，神经递质如多巴胺、乙酰胆碱(ACh)等也发挥着重要作用。多巴胺D2受体与胃肠动力的关系最为密切，其兴奋可抑制ACh的释放，因此可通过拮抗D2受体相对增强ACh的兴奋作用，从而促进胃肠动力；5-HT4受体通过激活腺苷酸环化酶使cAMP产生增多，开放电压敏感性Ca2+通道，激发胃肠运动、感觉相关神经递质释放，影响胃肠动力和内脏感觉。对此机制的理解直接影响了FD治疗方案的选择及不同药物的疗效。
FD两种亚型发病机制和病理生理学机制也有所不同。在PDS中观察到十二指肠嗜酸性粒细胞增多、屏障功能受损和神经元信号传导受损，这些现象在EPS中未观察到，提示感染、食物抗原或微生物改变等在PDS患者中与症状发生的相关性5。也有研究提示PDS 与 EPS 在发病危险因素上有很多共同点，包括非甾体抗炎药、焦虑、伴发 肠易激综合征（IBS）等。而PDS的独立相关因素包括Hp感染、睡眠障碍、抑郁等。另外，中到重度的胃窦部萎缩和CagA阳性的Hp在PDS患者中更普遍6。
功能性消化不良的诊断
功能性消化不良的诊断是以症状为基础，并通过上消化道内镜等排除食管、胃、十二指肠的器质性疾病后得出的。罗马IV仍沿用了罗马III对FD的分类，即依据症状的分类（如前述）。
有由食物所诱发的特定症状对FD的诊断非常重要，因此可以通过进餐试验来进行明确，例如进食固体食物观察患者是否出现饱胀、胀气等不适，也有研究发现与无FD者相比，FD患者更易在进食乳制品后出现不适7，并且发现这些自我汇报的症状往往在进食后15分钟内即可发生。比较客观地评估食物与FD关系的检测为营养测试餐，即摄入标准剂量的标准肠内营养液后进行症状评分。但因为此方法复杂，在临床不能推广应用。
一般建议对有报警症状，如出现消瘦、消化道出血等情况时及时内镜检查，但研究发现临床具备典型消化不良症状，但同时出现报警症状者较少。在我国，由于内镜检查费用相对低廉，开展较普及，我国上消化道恶性肿瘤发病率和Hp感染率又均明显高于西方国家，因此建议对有消化不良症状的人群，尤其是有高危因素的患者进行胃镜筛查以排除器质性疾病。此外对怀疑有胃轻瘫的患者，除反复进行胃排空试验确定其胃排空功能（值得注意的是，25%FD患者本身也合并胃排空障碍），还需结合临床病史等进一步鉴别诊断。
功能性消化不良的治疗
功能性疾病虽为良性疾病，但往往严重影响患者生活质量。诊断一旦确定应及早干预。诊断依据充分并且分型较明确，对FD的治疗很有帮助。功能性消化不良中，餐后PDS和EPS两种亚型的治疗策略各有偏重。
单纯的饮食调整可以使患者的症状部分得到缓解，但症状往往呈波动性，而且目前也缺乏单独以饮食治疗控制FD的临床依据。一些研究结果表明，抑酸药物如质子泵抑制剂（PPI）可以有效改善FD总体症状，PPI目前已经成为EPS的一线治疗药物，然而PPI对缓解动力障碍型消化不良的症状无效。随机对照试验（RCT）表明慢性消化不良的患者可以从Hp根除中受益，对于Hp感染的消化不良患者进行Hp根除是最优成本效益的治疗方法，然而，对不同类型的FD，Hp根除治疗的效果尚不明确。但我国尚缺乏高质量的研究8,9。
促动力药物总体疗效显著优于安慰剂，其研究和发展经历了漫长的过程，种类包括多巴胺受体拮抗剂、血清素激动剂、阿片肽受体拮抗剂、胆碱酯酶抑制剂、胆囊收缩素受体拮抗剂和胃动素受体激动剂等。根据作用机制可将其分为以下几类：
① 多巴胺受体拮抗剂：包括甲氧氯普胺、多潘立酮、伊托必利等。甲氧氯普胺作用中枢及外周多巴胺受体，容易透过血脑屏障引起锥体外系反应，如肌肉震颤、抽搐等，不能大剂量、长期使用，目前该药已较少作为促动力药使用。多潘立酮相较甲氧氯普胺不易透过血脑屏障，较少引起锥体外系反应。据报道，甲氧氯普胺、多潘立酮、伊托必利可引起男性乳房发育、泌乳，使用时需注意。
② 5-羟色胺（5-HT）受体激动剂：5-羟色胺参与到胃肠道自主神经支配的、特别是副交感神经系统的功能机制中已被认可。研究最多的是5-HT4 和5-HT3受体有关的药物。5-HT4 受体激动剂药物最多，如西沙必利、莫沙必利、替加色罗等,主要通过兴奋肠肌间神经丛的节前和节后神经元的5-HT4受体，加强食管下段括约肌压力，增加食管蠕动,胃肠道的蠕动收缩和近端结肠排空作用，因此这些药物作用于食管下段和结肠上段，作用范围更宽。但是西沙必利、替加色罗可引起QT间期延长，与红霉素、氟康唑、酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、氧氟沙星等药物合用时可能引起严重的心律失常并发症，目前已经撤市。
③ 胃动素受体激动剂：属于胃动素受体激动剂的药物有红霉素，直接激动离体平滑肌的胃动素受体而使平滑肌收缩。
新上市的双靶点作用促动力药西尼必利，作用于多巴胺D2受体和5-HT4受体。研究证实其有助于胃排空，且对肠道有特殊选择活性，其强度是传统抗多巴胺强度的6至11倍。同时，西尼必利可提升食管下段括约肌的弹性。在改善FD症状方面，西尼必利的疗效显著优于甲氧氯普胺，56%~82%受治患者的消化不良症状也因西尼必利得到改善，对于缓解餐后饱胀、腹痛均有统计学意义。在我国一项针对383例轻中度餐后不适综合征患者的多中心RCT研究中，也发现西尼必利总体症状改善率显著优于多潘立酮（符合方案集），达到92.94%，对早饱、胀气、餐后饱胀、嗳气等症状的缓解显著优于多潘立酮或呈优效趋势，安全性更好。另有大量临床证据以及使用经验证实其锥体外系及心脏安全性。西尼必利的特殊药理特性，以及其基于血清素的作用机制从而促进胃肠道运动的效能，为治疗消化不良及紊乱开辟了新的可能10。
FD患者常合并精神心理障碍，易出现抑郁、焦虑，并影响睡眠质量。而精神心理异常也可能会加重患者的胃肠道症状，并可能影响治疗方案和疗效。研究发现服用抗抑郁药的受访者功能性消化不良的风险明显较低，尤其是餐后不适综合征的风险显著降低9。
专家点评
本文结合最近颁布的罗马IV标准和最新的临床及基础研究对功能性消化不良（FD）的定义、分类、发病机制及诊断进行了良好的阐述，此外，本文根据FD不同亚型的机制及特征分析并总结了针对性的治疗药物及策略，同时关注了精神心理障碍治疗在FD治疗中的重要性。
参考文献
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