如何从调整肠道微生态出发防治消化系统疾病？
第七届海峡两岸消化论坛暨世界华人消化高峰论坛于2018年10月26~28日在天津社会山国际会议中心隆重召开。天津医科大学总医院消化科曹海龙副主任医师做了题为《肠道微生态的调整策略》的专题报告，报告中总结了多项由天津医科大学总医院消化科主任、天津市消化疾病研究所所长王邦茂教授带领团队开展的有关肠道微生态的基础和临床研究数据。会后，《消化界》特邀曹主任撰稿，详解基于肠道微生态在早期筛查疾病高危人群、协助诊断、预防发生及辅助治疗等方面发挥的重要作用，以及临床医师如何从多方面出发调整肠道微生态来探寻防治消化系统疾病的新策略。
近年来，肠道微生态的研究如火如荼，成为多种肠道及肠外疾病的研究热点。人类肠道内存在近1013个微生物，这些微生物和上皮细胞等生物成分、食源性非生物成分以及消化液共同组成了肠道微生态系统。健康人群的肠道菌群数量及结构处于相对稳定的动态平衡，而多种影响因素如饮食、年龄、炎症等均可破坏肠道微生态的平衡，导致菌群失调。肠道微生态失衡已被证实参与多种肠道疾病的发生发展，如抗生素相关腹泻、炎症性肠病、肠易激综合症、结直肠肿瘤等。此外，肠道菌群失调也与代谢综合征、多发性硬化症、特发性血小板减少性紫癜等多个非肠道疾病的发生密切相关。肠道微生态在早期筛查疾病高危人群、协助诊断、预防发生及辅助治疗等方面可能担当重要角色。
【肠道微生态概述】
健康人群肠道微生态系统内的菌群以厌氧菌为主，90%以上属厚壁菌门及拟杆菌门，少数为变形菌门、梭菌门及放线菌门等。肠道微生物的数量及结构随着年龄的变化而改变。人体在进食固体食物后（1~2岁），微生物多样性逐渐增加，成年以后肠道菌群结构处于相对稳定状态。多种因素可影响肠道微生物稳态。
肠道微生态失调分为三度：
一度失衡，也称潜伏型微生态失衡，只能从细菌定量检查上发现菌群组成有变化，临床上无或仅有轻微表现，为可逆性改变，去除病因后可自然恢复。
二度失衡，又称为局限微生态失衡，不可逆，在临床上可有多种慢性疾病的表现，如慢性肠炎、慢性痢疾等。
三度失衡，也称菌群交替症或二重感染，肠道的原籍菌大部分被抑制，而少数菌过度繁殖，临床表现病情急且重，多发生在长期大量应用抗生素、免疫抑制剂、细胞毒性药物、激素、射线后，或患者本身患有糖尿病、恶性肿瘤、肝硬化等疾病（中国消化道微生态调节剂临床应用共识2016 版）。
诊断肠道微生态失衡的依据包括：
（1）病史中具有能引起肠道微生态失衡的原发性疾病；
（2）有肠道微生态失衡的临床表现，如：腹泻、腹胀、腹痛、腹部不适等症状；
（3）有肠道微生态失衡的实验室依据：
① 粪便镜检球/杆菌比值（成人参考值为 1?3, 即：25% ? 75%）。但正常参考值各家报道不一，如：康白标准（3?7, 即：30% ? 70%）。
② 粪便菌群涂片或培养中，非正常细菌明显增多，甚至占绝对优势 。
③ 粪便定量：PCR检测双歧杆菌与肠杆菌DNA拷贝数的对数比值（B/E 值）＜１（表示肠道定植抗力受损，抵抗病原菌侵袭能力降低）；
④粪便细菌指纹图谱等新技术检测。
【肠道微生态与消化疾病】
肠道菌群与多种常见的消化道疾病密切相关（Cao H, et al. Int J Cancer, 2017）。2018年Science杂志有研究指出肠道微生态还可用于癌症的诊断和治疗，肠道菌群或可增加抗癌药疗效。关于肠道菌群失调与疾病之间的因果关系尚无明确定论，本课题组也发现将肠癌患者的菌群移植给小鼠可促进小鼠肠腺瘤进展，紊乱的肠道菌群或是肠癌发生发展的原因之一，该研究在刚刚结束的2018年APDW大会进行口头交流，获得了“Best Presentation Award”。
【肠道微生态的调整策略】
最新Nature杂志的研究指出：98%的人体肠道微生物组差异由环境而非宿主基因决定，提示临床医师可以通过一些措施调节肠道微生态。目前现有的策略包括：停用质子泵抑制剂、系统性剔除饮食及营养、益生菌/益生元、直接作用于肠道的抗生素、中药及菌群移植等，举例如下：
1.营养
早在2013年Science的一项研究提出：肠道菌群与饮食共同作用导致肥胖，该项研究在排除了遗传基因影响的基础上，着重研究了肠道菌群在人体胖瘦中起到的重要作用，指出肠道里有“胖菌”（厚壁菌为主）或是肥胖人群吃菜喝水都会胖的原因。本课题组也针对饮食营养与肠道菌群及疾病的关系进行了相关研究，发现生命早期高脂饮食可抑制子代肠道发育及肠道微生态的多样性，并增加子代成年期结肠炎的易患性（Cao H, et al. Front Immunol. 2018）。有研究发现地中海饮食模式主要富含植物性食物，食用油主要是橄榄油，该饮食模式有利于肠道菌群平衡的维持。脂肪乳剂（鱼油）、谷氨酰胺、精氨酸、鸟氨酸、膳食纤维及短链脂肪酸等营养素也被发现具有药理作用，具有调节微生态的作用。
2.益生菌/益生元
益生菌能够促进肠内菌群生态平衡，是对宿主起有益作用的活的微生物制剂。益生菌必须是活的微生物成员，其死菌及代谢产物不包括在内。益生菌可通过调整肠道菌群、增强肠道屏障功能、调控免疫反应、减轻炎症反应等途径改善多种肠道疾病症状。采用的菌种主要来源于宿主正常菌群中的生理性优势细菌、非常驻的共生菌和生理性真菌三大类。我国已批准应用于人体的益生菌包括：
（1）生理性优势细菌：如双歧杆菌属、鼠李糖乳杆菌、粪肠球菌和屎肠球菌等；
（2）非常驻的共生菌：如枯草芽胞杆菌、丁酸梭菌等；
（3）生理性真菌：最主要的是布拉氏酵母菌。
益生菌的确切作用机制和合理应用仍需要进一步探索。
3.中药
健脾化湿、补益、清热解毒、泻下、消食、理气等作用的单味中药对肠道微生态有不同程度的调节作用，如黄连素、党参、黄芪、紫花地丁、白术、枇杷叶、甘草等均可促进双歧杆菌及乳杆菌等肠菌生长，一定程度调整肠道菌群失调。黄连素（小檗碱）是黄连素是一种重要的生物碱，主要存在于毛莨科植物黄连的根茎中，可治疗急性胃肠炎和细菌性痢疾、胰岛素抵抗、心律失常、代谢综合征及高脂血症等。本课题组也发现，黄连素可抑制家族性腺瘤性息肉病的发生发展，肠道菌群可能是其作用靶点之一。
4.菌群移植
菌群移植又称粪菌移植（Fecal microbiota transplantation, FMT），是将健康人粪便中的功能菌群，移植到患者胃肠道内，重建新的肠道菌群，实现肠道及肠道外疾病的治疗。FMT作为重建肠道菌群的有效手段，已用于复发性难辨梭菌感染等多种肠道及肠外疾病的治疗和探索性研究（Cao HL, et al. World J Gastroenterol. 2015;21(1):102-111）。已有临床研究表明，应用FMT的方法可提高炎症性肠病患者的临床缓解率。2014年8月天津医科大学总医院消化科在国内较早地开展FMT及粪菌胶囊技术，取得了一定疗效。
结语
肠道菌群数量庞大、功能多样、作用复杂，肠道微生态在人类各系统疾病中的作用越来越受到重视，其在疾病发生发展过程中的作用也正在逐渐被揭示。临床医生通过改变肠道微生态组成可以达到预防、治疗某些疾病的目的。虽然肠道微生态领域的研究逐渐深入，但仍存在大量亟待解决的问题，如检测技术的发展、特定致病细菌及致病机制、精准操控肠道菌群组成及功能以及大样本临床干预试验的开展等，仍需要我们今后更深入的研究与探索。
会议介绍
第七届海峡两岸消化论坛暨世界华人消化高峰论坛开幕式现场
第七届海峡两岸消化论坛暨世界华人消化高峰论坛于2018年10月26~28在天津社会山国际会议中心隆重召开，王邦茂教授担任此次大会的主席。此次会议由海峡两岸医药卫生交流协会消化病学分会、台湾消化系医学会、台湾消化系内视镜医学会、香港消化病学会、香港消化内镜学会、天津市医学会、天津市医师协会、天津市抗癌协会主办，天津医科大学总医院、天津市消化疾病研究所、厦门大学附属中山医院、台湾大学医学院附设医院、香港中文大学威尔斯亲王医院共同承办。
作者：谷雨 ，曹海龙，王邦茂 天津医科大学总医院消化科
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