医声医事|刘文忠教授：全面解析幽门螺杆菌根除与肠型胃癌预防
全球癌症数据库最新发布的资料显示，我国胃癌发病率和死亡率居恶性肿瘤第二位，胃癌发病人数占全球44.1%，死亡人数占全球49.8%。我国幽门螺杆菌感染者中最终有4%-5%的个体发生胃癌。30年来积累研究成果表明，占胃癌极大多数的肠型胃癌其实是一种可预防的疾病。在2018年中华医学会第十八次全国消化系病学术会议期间，我们邀请到上海交通大学医学院附属仁济医院消化内科的刘文忠教授为我们就此问题行答疑解惑。
提示：本文篇幅较长，但绝对干货满满
Q&A
1Q：消化界：什么是肠型胃癌？
A 刘文忠教授：965年丹麦病理学家Laurén 在病理组织学上将胃癌分成肠型胃癌和弥漫型（胃型）胃癌。前者是分化型腺癌，多见于中老年人，占胃癌大多数；后者是印戒细胞癌或未分化癌，多见于年轻人。1975年美国病理学家（美籍哥伦比亚人，胃癌研究主要在哥伦比亚进行） Correa教授基于肠型胃癌手术标本中癌旁组织几乎均存在肠化生，提出肠型胃癌发生前历经了肠化生，也就是说肠化生是肠型胃癌的癌前病变。胃癌的这一分类在胃癌流行病学、病因研究中得到广泛应用。
2Q：消化界：我国目前的胃癌负担如何？
A 刘文忠教授：WHO属下的癌症数据库Globocan 2018 发布的资料显示，我国胃癌发病率和死亡率均居恶性肿瘤第二位；胃癌发病人数占全球44.1%（456,124 /1,033,701），死亡人数占全球49.8% ( 390,182/782,685) 。我国人口仅占世界人口19%，而胃癌发病人数和死亡人数约占全球半数，提示我国的胃癌发病率和死亡率是全球平均水平的1倍以上。
89%的非贲门部胃癌发生与幽门螺杆菌感染相关，因此胃癌被归入感染所致的癌症。在归因于感染所致的癌症比例中，幽门螺杆菌感染居首位。曾居感染所致癌症负担第一、二位的肝癌（肝炎病毒感染）和宫颈癌（人类乳头状瘤病毒感染）因相关疫苗的应用已退居二、三位，但目前幽门螺杆菌感染尚缺乏有效疫苗预防。
3Q：消化界：为什么认为肠型胃癌可以预防？
A 刘文忠教授: 肠型胃癌可以预防是基于对胃癌病因的全面了解和大量干预试验的结果。1992年，Correa教授基于他本人和当时国际上积累的相关研究成果，首次提出了肠型胃癌发生的多因素（幽门螺杆菌感染、高盐饮食、新鲜蔬菜/水果摄入减少等）、多步骤（从胃黏膜炎症、萎缩、肠化生、异型增生至胃癌）模式（图1）。他的这一模式得到美国癌症协会奖嘉，获得国际同行公认。此后，根除幽门螺杆菌等预防胃癌的大量干预研究证实，这些措施确实可显著降低胃癌发病率。与此同时，内镜下黏膜剥离（ESD）的应用，使胃黏膜异型增生能得到有效治疗，也可在一定程度上降低胃癌发病率。这些措施的综合应用可在很大程度上控制肠型胃癌发生（图2、3），乐观的学者甚至认为可以消灭肠型胃癌。
图1. Correa教授提出的肠型胃癌发生模式被实践证实，是肠型胃癌一级预防的重要依据。
图2. 肠型胃癌的发生历经30年- 50年，漫长的时间（从浅表性胃炎至早期胃癌）中根除幽门螺杆菌后均可不同程度降低胃癌或异时胃癌发生风险，应重视幽门螺杆菌的检测和根除。
图3. 胃癌的一级预防和二级预防。一级预防的效果显著高于二级预防，一级和二级预防结合才能最大程度上提高肠型胃癌的预防效果。
4Q：消化界：有何证据可证明幽门螺杆菌感染在肠型胃癌发生中起重要的病因作用？
A 刘文忠教授：1994年WHO属下的癌症研究机构将幽门螺杆菌列为胃癌第1类致癌原（肯定的致癌原），其依据是
①幽门螺杆菌感染在Correa教授提出的肠型胃癌发生模式的炎症、萎缩、肠化发生中起重要作用
②前瞻性流行病学调查显示，幽门螺杆菌感染可增加胃癌发生风险4-6倍。此后，日本学者首先在仅有幽门螺杆菌感染的蒙古沙鼠中诱发出胃癌，这一结果得到其他研究证实，进一步支持幽门螺杆菌是胃癌第1类致癌原。日本学者12年随访研究发现，幽门螺杆菌感染者中2.9%（36/1246）发生胃癌，而280例非感染者中无1例发生胃癌。这一研究结果提示，幽门螺杆菌感染是肠型胃癌发生的必要条件。根除幽门螺杆菌预防胃癌的干预研究表明，根除幽门螺杆菌可降低胃癌发生率。综合上述证据，幽门螺杆菌感染无疑在肠型胃癌发生中起重要的病因作用。
5Q：消化界：根除幽门螺杆菌可在多大程度上降低胃癌发生率？
A 刘文忠教授：这取决于根除幽门螺杆菌的时机。根除幽门螺杆菌可消除胃黏膜炎症，阻止或延缓胃黏膜萎缩、肠化生发生和发展，部分逆转萎缩，但难以逆转肠化生。在胃黏膜萎缩/肠化生发生前根除幽门螺杆菌消除了炎症，胃黏膜不再发生萎缩/肠化生，阻断了Correa模式“肠型胃癌演变”进程，几乎可完全消除肠型胃癌发生风险。已发生胃黏膜萎缩/肠化生者根除幽门螺杆菌可延缓胃黏膜萎缩、肠化生发展，也可不同程度（34%-54%）降低胃癌发生风险（图4）。最近韩国早期胃癌ESD后和我国香港人群干预研究结果表明，根除幽门螺杆菌可降低异时胃癌、胃癌发生风险约50%。
图4. 根除幽门螺杆菌后胃黏膜炎症可以消除，萎缩可部分逆转，肠化生难以逆转，因此在萎缩/肠化生发生前根除几乎可完全预防肠型胃癌发生，但根除治疗时已有胃黏膜萎缩肠化生者，效果会不同程度降低。
6Q：消化界：幽门螺杆菌根除后还会发生再感染，后者是否会影响根除幽门螺杆菌预防胃癌的效果？
A 刘文忠教授：幽门螺杆菌根除后还会发生幽门螺杆菌复发（recurrence），复发者中包含再感染（reinfection）和复燃（Recrudescence）。后者是根除治疗并未真正根除，是假阴性造成的。我国目前报道的幽门螺杆菌复发率<3%/年，多数为复燃，真正的再感染率约为1%/年。再感染相当于幽门螺杆菌未被根除，肯定会降低预防胃癌的效果（可推迟胃癌发生时间）。这一影响来我们举例说明。假设一项干预研究在根除幽门螺杆菌后随访10年，胃癌发病率降低50%，这10年中肯定有部分个体发生再感染。降低胃癌发生率50%是抵消再感染后的净值，即如果没有再感染的话，胃癌发生率降低会>50%。因此如果报道称根除幽门螺杆菌降低胃癌风险50%，这一数据已包含了再感染的影响。
7Q：消化界：越早根除幽门螺杆菌预防胃癌的效果越好，是否应该推荐对儿童实施幽门螺杆菌检测/根除？
A 刘文忠教授：“幽门螺杆菌胃炎京都全球共识”中提及，为了预防胃癌可以对12岁以上儿童实施幽门螺杆菌检测/根除。其主要理由是：
①12岁以上儿童幽门螺杆菌感染率已达高峰
②这一年龄段儿童罕有胃黏膜萎缩/肠化生，根除幽门螺杆菌预防胃癌效果最佳。但这一推荐有很大争议，事实上我国人群中幽门螺杆菌感染率高峰在30-40岁后，这一推荐也未被其他相关国际共识和我国共识接受。事实上，日本报道的儿童/ 青少年根除幽门螺杆菌预防胃癌的研究也主要在16-17岁人群进行，他们采用尿液幽门螺杆菌抗体检测（这一试验敏感性高，特异性偏低，费用相当于40元人民币）作为初筛，阳性者行呼气试验证实。初筛费用低廉、易接受（尿液检测），青少年中感染率低（约4%）、再感染率极低（约0.2%/年），预防胃癌高度重视，这些均为日本在青少年中筛查/根除幽门螺杆菌创造了条件。我国山东临朐大规模根除幽门螺杆菌预防胃癌研究的起始年龄为25岁。
8Q：消化界：从预防胃癌的角度考虑，根除幽门螺杆菌后还要采取什么措施？
A 刘文忠教授：胃黏膜萎缩/肠化生发生前根除幽门螺杆菌几乎可完全消除肠型胃癌发生风险，可以不进行随访。但根除幽门螺杆菌之前已有胃黏膜萎缩/肠化生者则发生胃癌的风险仅仅是降低，并未消除。其原因是萎缩性胃炎个体胃酸水平降低，有利于其他细菌过度生长，其他细菌有可能“接替”幽门螺杆菌增加胃癌发生风险。此外，无胃黏膜萎缩/肠化生者根除幽门螺杆菌后如果长期服用PPI仍可增加胃癌发生风险，其机制与长期低胃酸相关。因此需要对这些个体进行内镜随访，随访的间隔时间应基于萎缩/肠化严重程度，一般为1-3年。此外，应注意低盐饮食、戒烟，多食新鲜蔬菜/水果，适当补充抗氧化剂。
9Q：消化界：为什么幽门螺杆菌感染者中仅少数人最终发生胃癌？
A 刘文忠教授：全球1%-3%的幽门螺杆菌感染者最终可发生胃癌，我国胃癌发病率为全球平均1倍以上，感染者中约4%-5%可最终发生胃癌，说明幽门螺杆菌感染者中确实仅少数人发生胃癌。 目前认为，肠型胃癌的发生是幽门螺杆菌感染、环境因素和遗传因素共同作用的结果；幽门螺杆菌感染是胃癌发生的必要条件, 但不是充分条件，即不是所有感染者均会发生胃癌。
10Q：消化界：为什么强调幽门螺杆菌感染是预防胃癌最重要可控的危险因素？
A 刘文忠教授：“第五次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告”中提出，幽门螺杆菌感染是预防胃癌最重要可控的危险因素。这是比Maastricht-V国际共识3条陈述 “幽门螺杆菌感染被接受为胃癌主要病因，环境因素影响次于幽门螺杆菌感染，根除幽门螺杆菌降低胃癌发生风险”更简明的表述。李兆申院士在最近的报告中也陈述了这一观点。肠型胃癌的发生是幽门螺杆菌感染、环境因素和遗传因素共同作用的结果，遗传因素不可控，幽门螺杆菌感染和环境因素可控。在肠型胃癌发生中，环境因素的作用次于幽门螺杆菌感染，证据：
① 幽门螺杆菌感染是肠型胃癌发生必要条件，环境因素未证实是必要条件
② 模拟环境因素（补充抗氧化剂、维生素）与根除幽门螺杆菌的对照研究显示，后者预防胃癌的效果优于前者
11Q：消化界：幽门螺杆菌菌株之间的毒力存在差异，是否只要毒力强的幽门螺杆菌被根除就能有效预防胃癌？
A 刘文忠教授：幽门螺杆菌菌株之间的毒力确实存在差异，但在胃癌发生中的风险差异仅1-3倍；而个体之间因遗传因素造成的风险差异为1-26倍。换句话说，高风险个体感染了低毒力菌株仍可发生胃癌。因此选择性根除毒力强的幽门螺杆菌菌株预防胃癌的策略缺乏实际意义。
12Q：消化界：高盐饮食、缺乏新鲜蔬菜/水果等在胃癌发生中起什么作用？
A 刘文忠教授：高盐饮食本身就可以损伤胃黏膜，与幽门螺杆菌感染起协同作用，加重胃黏膜损伤。幽门螺杆菌感染导致胃黏膜炎症、萎缩，萎缩使胃酸分泌减少、胃内pH上升，后者有利于其他细菌生长。胃内pH上升，其他细菌过度生长，使胃内微环境发生改变，导致内源性N-亚硝基化合物(致癌物) 形成，后者进一步加重胃黏膜萎缩、肠化生，从而形成“恶性循环”。新鲜蔬菜/水果中富含维生素C等抗氧化剂，可阻断内源性N-亚硝基化合物形成和对其进行拮抗，从而打破这一“恶性循环”。缺乏新鲜蔬菜/水果就失去了这一保护作用，使“恶性循环”能够继续，从而促使胃癌发生。
13Q：消化界： 日本胃癌发病率下降先于幽门螺杆菌感染率下降，如何解释幽门螺杆菌感染在胃癌发病中的作用？
A 刘文忠教授：流行病学资料显示，日本胃癌发病率从上世纪八十年代中期开始下降，先于幽门螺杆菌感染率显著下降和大规模根除治疗。这一胃癌发病率下降主要归因于饮食结构改变（低盐、新鲜蔬菜/水果和牛奶等摄入增加）和冰箱普遍使用，即环境因素改变也在一定程度上可降低胃癌发生风险。
14Q：消化界：如何解释幽门螺杆菌感染率高、胃癌发病率低这一现象？
A 刘文忠教授：非洲和印度等一些地区或国家的幽门螺杆菌感染率很高，但胃癌发病率不高，这一现象被称为幽门螺杆菌感染与胃癌关系的“非洲之谜”或“印度之谜”。“之谜”意味着要解开谜底，而不是否定幽门螺杆菌感染在胃癌发生中的作用。“谜底”很多，但尚不统一。主要的“谜底”包括：
①这些国家胃癌的实际发病率并不低，由于平均寿命短(老年人中胃癌发病高）、内镜检查普及率低(漏诊胃癌)、肿瘤登记制度不全（漏报胃癌）等因素被低估了
②环境因素的差异：印度人主食富含姜黄等成分，有抗氧化剂作用；非洲人群寄生虫感染率高，影响幽门螺杆菌感染后的免疫平衡（偏向Th2型），胃黏膜炎症反应相对较轻
③幽门螺杆菌的毒力基因存在差异
④个体的遗传易感性可能存在差异
15Q：消化界：“幽门螺杆菌胃炎京都全球共识”提出治疗所有幽门螺杆菌阳性者，这对预防胃癌有什么意义？
A 刘文忠教授：2015年“幽门螺杆菌胃炎京都全球共识”提出，治疗所有幽门螺杆菌阳性者，其前提是幽门螺杆菌胃炎是一种感染性疾病。“一种感染性疾病”已被国际上其他共识和我国共识接受，但对“治疗所有阳性者”仍有争议。将幽门螺杆菌定义为一种感染性疾病符合判断病因与疾病因果关系的“金标准”- Koch法则，这与定义结核病是感染性疾病采用了相同的标准。1984年（Marshall吞服幽门螺杆菌证实引起胃炎）或2005年（获得诺贝尔医学奖，编入Harrison内科学感染病学篇）就可定义为感染性疾病，直至2015年提出，应该是迟到的共识，而不是激进的观点。幽门螺杆菌感染后难以自愈，可发生严重疾病（消化性溃疡、胃癌、胃MALT淋巴瘤），为此阳性者进行治疗是治疗感染性疾病的基本原则。但我们也应该看到，全球有半数人感染幽门螺杆菌，目前要全面根除并不现实。
由于幽门螺杆菌感染后谁最终会发生消化性溃疡（包括出血、穿孔等）、胃癌等严重疾病难以预测，多数早期胃癌无症状、晚期胃癌预后差，根除幽门螺杆菌后可在很大程度上降低胃癌发生风险，因此治疗所有幽门螺杆菌阳性者对预防胃癌意义重大。
16Q：消化界：目前应该在我国推荐治疗所有幽门螺杆菌阳性者预防胃癌吗？
A 刘文忠教授：“第五次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告”并未推荐治疗所有幽门螺杆菌阳性者，但推荐对胃癌高发区人群和胃癌高风险个体（有胃癌家族史、有胃黏膜萎缩/肠化生、来自胃癌高发区、高盐饮食等不良生活习惯者）可进行幽门螺杆菌感染的筛查和治疗。
17Q：消化界：无症状体检阳性者需要根除幽门螺杆菌治疗吗？
A 刘文忠教授：“第五次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告”推荐，证实有幽门螺杆菌感染者可作为根除指征。无症状体检者幽门螺杆菌阳性符合证实有幽门螺杆菌感染，当然可进行治疗。这一推荐的依据是：
① 幽门螺杆菌胃炎京都全球共识推荐治疗所有幽门螺杆菌阳性者（主动）；世界胃肠病学组织（WGO）推荐治疗所有幽门螺杆菌阳性者，如无意治疗就不要检测（被动），我们遵循WGO策略。
② 幽门螺杆菌感染者即使目前无症状、无严重疾病，但不排除今后会发生严重疾病，对预防消化性溃疡、胃癌有重要意义。
③无症状感染者和有症状感染者相比，胃镜诊断和胃黏膜病理诊断无显著差异。
④ 无症状感染者也具有传染性。
无症状体检阳性者实施根除治疗前需注意以下问题：
① 检测方法是否反映现症感染？血清学方法一般不作为现症感染。
② 感染者是否需要先行内镜检查？我国上消化道肿瘤发病率高，根除治疗前需排除肿瘤风险。
③ 感染者是否存在根除幽门螺杆菌抗衡因素？根除方案中含有2种抗生素和铋剂，需注意药物潜在不良反应承受度；18岁以下儿童根除治疗不利因素多，不宜治疗；高龄者需要行获益-风险评估（治疗风险增加，预防胃癌获益降低）。
18Q：消化界：根除幽门螺杆菌预防胃癌安全吗？
A 刘文忠教授：大规模根除幽门螺杆菌预防胃癌策略的实施，安全性是必须考虑的问题。目前推荐铋剂四联方案根除幽门螺杆菌，方案中的质子泵抑制（PPI）安全性高；如无禁忌症，短期服用铋剂安全性也高。方案中含有2种抗生素，有3方面影响，包括药物本身不良反应、对肠道菌群影响和可能会增加（其他）细菌耐药性。山东临朐进行的大规模（治疗44345例）干预试验（方案：PPI+铋剂+四环素+甲硝唑）中，无1例发生严重不良反应。如同其他抗生素一样，短期内确实可对肠道菌群产生不利影响，但远期影响尚不清楚。根除方案推荐的抗生素多属非限制级，对其他细菌耐药的影响应该有限。
19Q：消化界：根除幽门螺杆菌预防胃癌具有成本-效果比优势吗？
A 刘文忠教授：具有非常高的成本-效果比优势。据计算，我国平均（胃癌发病率31/10万）每根除42例幽门螺杆菌可预防1例胃癌；而在胃癌高发区（发病率在90/万左右），每根除15例就可预防1例胃癌。根除15例幽门螺杆菌需要的费用约为1万元（已考虑幽门螺杆菌感染率50%，需检测30例）。预防1例胃癌可产生很大的效果（节省诊断、治疗、随访费用2-10万，不误工、延长寿命产生收益10-100万）。为了平衡不同国家之间医疗费用、收入等差异，WHO提出预防1例恶性肿瘤的费用阈值：
① 极具成本-效果比优势：低于人均年GDP
②具有成本-效果比优势:人均年GDP的1-3倍。我国2017年人均GDP约6万元人民币，而高发区预防1例胃癌的费用仅1万元，因此极具成本-效果比优势。与此可对比的是，胃癌高发区筛查出1例早期胃癌或高级别上皮内瘤变的费用约为5万元。预防1例胃癌的作用远大于发现1例早期胃癌，费用又远低于发现1例早期胃癌，也说明胃癌一级预防（病因预防）的效果远大于二级预防（筛查胃癌）
20Q：消化界：胃内除幽门螺杆菌外，还存在不少其他细菌，怎么评价其他细菌在胃癌发生中的作用？
A 刘文忠教授：美国病理学家Correa教授在1992年提出的肠型胃癌发生模式中就强调了其他细菌在胃癌发生中的作用。幽门螺杆菌感染导致胃黏膜炎症、萎缩，萎缩使胃酸分泌减少、胃内pH上升，后者有利于其他细菌生长。胃内pH上升，其他细菌过度生长，使胃内微环境发生改变，导致内源性N-亚硝基化合物(致癌物) 形成，后者进一步加重胃黏膜萎缩、肠化生，从而形成恶性循环。这一模式强调了幽门螺杆菌感染在胃癌发生中起始动作用，其他细菌参与了随后的癌变过程。近些年来已有不少关于胃微生物群与胃癌关系研究的报道，这些研究结果显示其他细菌确实在胃癌发生中起作用，但并未（或并不能）否定幽门螺杆菌感染在肠型胃癌发生中起始动作用。
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