大连炎症性肠病癌变的内镜筛查及化学预防

炎症性肠病(inflammatory bowel disease，IBD) 是一种病因尚不十分清楚的慢性非特异性肠道炎症性疾病，包括溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC) 和克罗恩病(crohn’s disease，CD)。在欧美等西方国家，IBD 患病率为0.4%。IBD 近年来的发病率在逐步上升。我国目前仍缺乏详细的流行病学调查数据，但从就诊情况来看IBD 患病人数在逐年增加。

结直肠癌是IBD的严重并发症，也是IBD患者死亡的主要原因之一。UC和累及结肠的CD的癌变机制与散发性的结肠癌不同，可能与结肠黏膜长期的慢性炎症刺激引起DNA损伤激活原癌基因表达有关，癌变发生的早期即观察到p53功能的缺失。除此之外，疾病本身引起的肠道微生态的改变以及免疫抑制药物的应用也同样增加了癌变的风险。结直肠癌家族史、累及广泛结肠、病程超过8年、疾病严重程度较高、伴有原发性硬化性胆管炎(primary sclerosing cholangitis，PSC) 等是IBD患者发生癌变的危险因素。IBD患者结直肠癌的发生率是普通人群的2~5 倍，UC 患者在10 年、20 年和30年发生结直肠癌变的累积风险分别为0.4% ~1.5%，1.1%~5.4%，2.1%~10.8%，CD 发生癌变的累积风险与之类似，Meta 分析合并后的结果显示，CD 的10年、20 年和30 年的癌变发生率可达2.9%，5.6% 和8.3%。随着对长病程IBD 患者结肠镜筛查项目的推广和5-氨基水杨酸(5-aminosalicylate，5-ASA)等抗炎药物的广泛应用，近年来的研究和荟萃分析显示IBD 患者癌变发生率较前有所降低。笔者对炎症性肠病癌变的内镜筛查及化学预防阐述如下。

IBD 癌变的流行病学特点

IBD 相关的结直肠癌变发生率仍有争议，不同国家、地区和研究时间均有所不同，癌变的发生率可能正逐年降低。2001 年，Eaden 等对116 项研究进行了荟萃分析，结果显示结直肠癌在UC 患者中的总体发病比例为3.7%，并且与病程长短、累及肠段长度等危险因素密切相关。UC 病史10 年、20 年和30 年的累积癌变风险分别为1.6%、8.3% 和18.4%，而在相应的普通人群中散发结直肠癌发病率约为5%。 后续有几项研究也得出了同样的结论。亚洲地区也得到了与西方国家类似的结果：2009年，一项韩国的研究显示，结直肠癌变发生率为0.37%，10 年、20 年和30 年的累积结直肠癌风险为0.7%、7.9% 和33.2%，其20 年和30 年的累积癌变风险比同期西方国家的要高，可能与西方国家较高的结直肠癌筛查意识、化学预防药物的应用、定期结肠镜筛查和及时手术有关。

CD 的癌变研究相对较少，CD 患者发生癌变的风险与UC 类似，大约是健康人群的2.5~4.5 倍。2006 年，Canavan 等的Meta 分析纳入12 项临床研究，结果显示，CD 患者10 年、20 年和30 年的累积癌变风险分别为2.9%、5.6% 和8.3%。2013 年一项研究显示CD 的总体癌变率为3.62%，与UC 类似。但是也有早期的部分研究结果显示CD 与结直肠癌没有明显的关系，研究者认为这可能与其随访病程不够长以及较高比例行预防性全结肠切除有关。

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IBD 癌变的内镜监测方式及策略

通过结肠镜检查早期发现和处理IBD 患者的癌前病变是降低癌变风险最重要的方式。2017 年更新的系统综述对5 项观察性研究进行了Meta 分析，证实结肠镜筛查和监测不仅能够显著降低患者的癌变风险和结直肠癌相关的死亡率，还可以提高早期发现结直肠癌的能力，接受内镜监测组患者和无内镜监测组患者死亡率的OR 值为0.36(P =0.002)，发生结肠癌的OR 值为0.58(P =0.0009)，其中结肠癌为早期结肠癌的OR 值为5.40(P =0.009)。

2.1 白光内镜下随机活检策略

近30 年来，结肠镜退镜过程每隔10 cm 在结肠黏膜四象限随机活检已经成为了IBD 结直肠癌筛查的共识。各国的指南在患者开始筛查时间、随访间期、活检块数等方面进行了建议，主要总结为以下内容：(1) 推荐在疾病发生8~10 年即开始接受结肠镜筛查项目。(2) 美国胃肠病学院(American College of Gastroenterology，ACG) 和美国胃肠病学会(American Gastroenterology Association，AGA) 均建议结肠镜筛查的随访间期设定在1~3年，英国胃肠病学会(British Society of Gastroenterology，BSG) 和欧洲克罗恩和结肠炎组织(European Crohns and Colitis Organization，ECCO) 的指南对患者进行了危险度分层，广泛结肠型病变、结肠狭窄、伴有PSC、结直肠癌家族史、结肠异型增生个人史和严重的病史较长的结肠炎症等危险因素被应用于IBD 癌变的危险分层中。对于低风险、中等风险和高风险其推荐的随访间期分别为5 年、2~3 年和1 年。(3) 结肠镜退镜过程中，每隔10 cm 在结肠黏膜四象限随机活检，可疑病变部位也需要取活检，至少留取33 块活检标本。尽管几乎所有的指南都推荐退镜过程每隔10 cm 在肠腔四象限随机活检，但是这一操作发现不典型增生的阳性率并不高。随机活检所采集到的标本仅占全部肠腔表面的0.03%，每1000 块活检标本仅有2 块以下是阳性结果。研究还发现这种活检策略并不降低病死率和成本效益比。在实际的临床实践中，这一随访策略的实施推广程度并不够令人满意，一项来自荷兰的研究显示仅有27% 的医师会按照推荐策略获取超过33 块活检标本，另一项调查显示超过50% 的医师的取材少于10 块活检。

2.2 染色内镜在IBD癌变随访中的价值

随着内镜技术的进步，利用染色内镜进行靶向活检监测IBD 癌变逐步得到认可，多项横断面研究结果显示，在检出结肠不典型增生的效能上，与随机活检策略相比，染色内镜可以增加2~3 倍的检出率。2003 年，Kiesslich 等发表了一项对比白光内镜随机活检和染色内镜靶向活检检出IBD 癌变效能的随机对照研究，在疾病程度等基线一致的情况下，染色内镜组不仅减少了活检块数，还发现了更多的上皮内瘤变病变(32 例对10 例)。 2013 年Picco 等对比了75 例IBD 患者的染色内镜和白光内镜监测效能，发现染色内镜的检出率高于白光内镜(21% 对8%，P =0.007)。2015的一项研究显示，高清白光结合染色内镜的检出率显著高于单用白光内镜(26% 对12%)。2015 年发布的SCENIC 国际共识意见得到了美国、加拿大、欧洲和亚洲等胃肠病学会的认可和支持，其特点在于推荐应用染色内镜监测随访IBD 患者癌变情况。2015 年ASGE 发表的指南推荐应用染色内镜用于IBD 癌变的监测，仅在不能实行染色内镜时才采用白光内镜的随机活检策略。但是染色内镜也有相应的问题存在：Gasia等研究显示染色内镜的癌变检出率没有优于白光内镜。染色内镜存在学习曲线，有经验的内镜医师在提高癌变的检出率上十分重要，不适合基层医院作为首选。此外，染色内镜作用有限不能发现浸润癌，与病理活检相比容易造成低估病变的严重程度，另外染色内镜不能用于肠道准备差的患者。

2.3 高级内镜在癌变随访中的应用现状

窄带成像(narrow band imaging，NBI) 等电子染色内镜可以观察到黏膜表面的血管情况，共聚焦显微内镜可以将黏膜放大1000 倍达到光学活检的目的，通过这些高级内镜靶向活检在IBD 癌变筛查中可以减少活检块数，有可能提高不典型增生的检出率。早期的几项小规模研究显示NBI 结合靶向活检检出癌变的效能略低于白光内镜伴随机活检，依据这几项有限的临床证据，SCENIC 共识不推荐应用NBI 筛查替代白光内镜结合随机活检来监测IBD 癌变情况。但是近年来随着NBI 设备的改进，越来越多的研究结果显示NBI 结合靶向活检能够达到染色内镜和白光内镜伴随机活检的检出效能。2017 年一项Meta 分析显示NBI 结合靶向活检在癌变检出率上与白光内镜结合随机活检方面差异无统计学意义。2017 年一项Meta 分析里的研究也得出了同样的结果，NBI 和白光内镜的检出率分别为(21.2% 对21.5%，P =0.992)。有关共聚焦显微内镜的相关研究较少，仅有一项研究结果显示结合共聚焦和染色内镜的靶向活检比单独应用白光内镜可以增加4.7 倍的瘤变检出率，其推广应用仍需要更大规模的临床研究的证实。

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IBD 癌变的化学预防

化学预防已经被证实可降低普通人群中腺瘤的发生率和癌变的风险，5-ASA、免疫抑制剂、肿瘤还似因子-α(TNF-α) 单抗和熊去氧胆酸等药物有可能降低IBD 患者发生癌变的风险，但是由于缺乏相应的前瞻性大规模研究，其在IBD 患者中的作用仍不确切。

反复的慢性炎症是引起IBD 发生癌变的主要原因，5-ASA、免疫抑制剂和TNF-α单抗是治疗IBD和减轻炎症的主要药物。5-ASA 能否降低IBD 癌变风险仍有争议，多项研究结果显示5-ASA 对IBD癌变具有保护作用，2017 年发表于APT 的一项Meta 分析结果也认为5-ASA 能够降低UC 患者的结肠癌风险，但是对CD 患者没有效果。与之相反，部分研究结果显示5-ASA 并不能起到预防IBD 癌变的作用。免疫抑制剂和TNF-α 单抗预防癌变的研究较少，能否达到预防IBD 癌变的效果还需要进一步研究。

结肠胆汁酸浓度升高有可能引起结肠癌发生，熊去氧胆酸可能通过降低结直肠胆汁酸浓度减少癌变的发生。早期一项事后分析的研究显示，应用熊去氧胆酸组不典型增生和癌变的发生率降低74%。但是最近另一项回顾性研究显示长期大剂量应用熊去氧胆酸反而增加了UC 合并PSC 患者结直肠瘤变的发生。有关熊去氧胆酸的大部分研究都是在UC 合并PSC 患者中进行的，其在不合并PSC 的UC 患者中的疗效尚不确切。

文章摘自：李延青 炎症性肠病癌变的内镜筛查及化学预防 《中国实用内科杂志》2018.38（9）：780-783.

作者：李延青 山东大学齐鲁医院消化内科