大连药物性肠黏膜炎的防治策略选择

研究者将ICR小鼠随机分为4组：对照组；5-FU（200 mg/kg，静脉滴注）组；5-FU+低剂量聚普瑞锌（100 mg/kg，口服）组；5-FU+高剂量聚普瑞锌（200 mg/kg，口服）组。

与对照组相比，5-FU组小鼠体重显著下降，联合应用聚普瑞锌，可以呈剂量依赖性改善5-FU所致体重下降，与单独应用5-FU组相比，差异具有显著性（图1）。

图1  聚普瑞锌可以改善5-FU所致体重下降

5-FU组所有小鼠发生腹泻，平均腹泻评分为1.125±0.353，联合应用聚普瑞锌，可以呈剂量依赖性显著减轻5-FU所致腹泻，5-FU+低剂量或高剂量组的平均腹泻评分分别为0.625±0.517和0.375±0.517，与5-FU组相比，差异具有显著性（P值分别为<0.05和<0.01）。

5-FU组小鼠肠黏膜损伤，绒毛缩短，上皮萎缩，结构完整性受到破坏，联合应用聚普瑞锌治疗，可以使肠黏膜结构保持正常，绒毛长度显著增加，表明聚普瑞锌对肠黏膜具有保护作用（图2）。

图2 聚普瑞锌减轻5-FU所致肠黏膜损伤（HE染色）

（A）对照组；（B）5-FU组；

（C）5-FU+低剂量聚普瑞锌组；

（D）5-FU+高剂量聚普瑞锌组。

增殖细胞核抗原（PCNA）免疫组化观察表明，5-FU组小鼠的小肠黏膜隐窝细胞增殖指数下降，肠黏膜平均PCNA密度显著低于对照组（分别为0.0133±0.0061和0.0387 ±0.0031，P<0.05），联合应用聚普瑞锌治疗，可以明显恢复小肠绒毛的完整性和隐窝细胞增殖指数，5-FU+低剂量或高剂量组小鼠的肠黏膜平均PCNA密度分别为0.0290±0.0035和0.0303±0.0139，与5-FU组相比，差异具有显著性（P值均<0.05）（图3）。

图3 聚普瑞锌可以恢复5-FU抑制的小肠隐窝细胞增殖活性（PCNA免疫组化）

（A）对照组；（B）5-FU组；

（C）5-FU+低剂量聚普瑞锌组；

（D）5-FU+高剂量聚普瑞锌组。

应用5-FU等化疗药物时，小肠黏膜炎的发生率高达90%。化疗所致黏膜炎使患者的治疗花费增加，住院时间延长，生活质量降低。因此，保护肠黏膜屏障，预防化疗药物的不良反应具有重要意义。

聚普瑞锌的胃黏膜保护机制不依赖于前列腺素、抗炎和抗氧化作用，对酒精、醋酸、盐酸、非甾体类抗炎药和幽门螺杆菌所致的胃黏膜损伤均具有显著的保护和修复作用。与一般抗溃疡药物不同，聚普瑞锌还可以显著改善小肠黏膜损伤。研究表明，聚普瑞锌可以修复吲哚美辛引起的小肠损伤，并且可以恢复健康志愿者的肠黏膜渗透性改变，机制可能涉及抑制小肠细胞凋亡以及减少细胞色素C、smac-DIABLO和caspase-3活化。对长期应用小剂量阿司匹林的患者进行观察，表明聚普瑞锌可以显著抑制肠道肿胀、糜烂和溃疡。动物研究表明，放疗前服用聚普瑞锌，可以有效减轻大鼠空肠隐窝细胞的凋亡。

本研究表明，5-FU组小鼠的小肠组织完整性受损，炎症细胞增加，联合应用聚普瑞锌治疗，肠组织呈恢复趋势，腹泻症状减轻，高剂量组的效果更加明显。5-FU相关肠黏膜炎是由于系肠黏膜炎症、凋亡以及隐窝细胞增殖低下所致，注射5-FU后小鼠的小肠黏膜绒毛缩短，隐窝变浅，黏膜严重受损，与5-FU化疗患者的肠黏膜变化一致。聚普瑞锌可以逆转5-FU所致的隐窝细胞增殖低下，显著减轻黏膜炎的严重程度，表明化疗前应用聚普瑞锌，可望预防5-FU所致黏膜损伤，提高小鼠对化疗药物的耐受性。需要进一步研究，评估聚普瑞锌对5-FU所致肿瘤模型肠黏膜的保护作用。

原文链接：Liu Z, Xie W, Li M, Teng N, Liang X, Zhang Z, Yang Z, Wang X. Oral Administration of Polaprezinc Attenuates Fluorouracil-induced Intestinal Mucositis in a Mouse Model. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2017; 121(6): 480-486.