大连早期胃癌内镜治疗适应证的研究现状

由于早期胃癌患者的淋巴结转移率并不高，因此，在无淋巴结转移的情况下，局部切除病变可以达到根治早期胃癌的目的。早期胃癌的内镜下黏膜切除术(EMR)首先于1974年提出，随着技术发展广泛用于早期胃癌的治疗。而随着切除技术的发展，内镜黏膜下剥离术（ESD）在可切除的病变直径、整块切除率、完全切除率、局部复发率等方面均有显著优势，因此ESD逐渐取代EMR成为了早期胃癌治疗的首选技术。ESD常见的术中并发症为术中出血及穿孔，但一般能够在内镜下得到及时妥当的处置，术后出血也可在急诊内镜下成功止血，极少有患者因术中并发症接受手术治疗，但有ESD术中穿孔致胃内容物漏入腹腔，引起腹腔内种植转移的可能性，因此操作方面，应严格把控适应证，小心操作，避免穿孔而引起肿瘤播散。

目前已有研究发现，肿瘤直径、浸润深度、有无溃疡、分化程度、淋巴管浸润是早期胃癌发生淋巴结转移的危险因素。Gotoda等对5265例早期胃癌患者手术切除标本的研究显示，对于符合以下标准的早期胃癌：(1)直径>2cm不伴溃疡的分化型黏膜内癌(绝对适应证，AI)；(2)直径<3cm伴溃疡的分化型黏膜内癌；(3)直径小于3cm不伴溃疡的未分化型黏膜内癌；(4)直径<3cm、浸润黏膜下距黏膜肌层<500μm的分化型黏膜下癌[第2项～第4项为扩大适应证(EI)]，均无淋巴结转移(95％CI:0～2.6％)，而提示内镜切除风险较低。该研究也是现行2014年第4版日本《胃癌治疗指南》内镜治疗适应证的主要依据。

对于符合AI的早期胃癌，ESD切除的安全性已经被反复验证，逐渐成为各中心的诊疗常规。对于符合AI的早期胃癌患者，认为可经ESD或EMR安全切除，但对于EI，但尚缺乏长期随访数据，因此符合EI的早期胃癌患者应权衡内镜切除与手术的风险。目前，世界范围内的早期胃癌内镜治疗大多基于2014年第4版日本《胃癌治疗指南》。

2014年第4版日本《胃癌治疗指南》中规定，对于符合EI的早期胃癌患者，由于ESD切除远期效果的相关证据不足，标准治疗仍为手术治疗。第5版日本《胃癌治疗指南》中，对内镜治疗的AI进行了扩大，将直径不大于2cm不伴溃疡的分化型黏膜内癌定为EMR或ESD的AI，同时，将直径大于2cm无溃疡的分化型黏膜内癌与直径不大于3cm伴溃疡的分化型黏膜内癌定为ESD的AI，即，对于不伴溃疡的分化型黏膜内癌，无论肿瘤直径大小，经ESD切除都是安全的。对于不伴溃疡直径≤2cm的未分化型黏膜内癌，直径≤3cm的分化型黏膜下浅层浸润(SM1)癌仍作为ESD治疗的EI。

Gotoda等的研究奠定了内镜治疗适应证的基础，基于现行的第4版日本《胃癌治疗指南》，各个中心进行了大量对于扩大AI安全性的研究。Kim等将行ESD治疗、术后病理证实为早期胃癌病例分为以下3组：(1)729例符合AI；(2)65例分化型黏膜下浸润癌；(3)51例未分化型黏膜内癌，发现AI组与另两组的5年总体生存率、疾病特异性生存率差异无统计学意义。

但是，也有学者对于当前的EI提出了不同的意见。Abdelfatah等的Meta分析提出，符合EI的亚组分析中，不伴溃疡≤2cm的未分化黏膜内癌，直径<3cm黏膜下浅层浸润(SM1)的分化型癌的淋巴结转移率显著高于AI组。淋巴结转移对于早期胃癌患者的远期预后有重要影响，虽然目前满足一定条件的未分化型早期胃癌被认为可经ESD切除，但对于淋巴结转移及远期疗效仍然存在争议，2014年第4版日本《胃癌治疗指南》也指出，对于EI，因证据不充分，仍以手术为标准治疗。目前可以认为，符合EI的早期胃癌患者，ESD在保证安全的基础上，能够显著减少创伤，使患者受益，但是在术前要向患者交代可能发生的风险，如非根治性切除、肿瘤复发、淋巴结转移等需要追加手术，尤其是病理提示未分化型或考虑黏膜下浸润。

根据2014年第4版日本《胃癌治疗指南》规定，根治性切除的定义为切除后标本在符合AI及EI的基础上，需要符合以下条件：(1)整块切除，切除标本为完整1块。边缘距病变至少2mm，基底部距离病变至0.5mm；(2)垂直切缘及水平切缘阴性；(3)无淋巴血管浸润，ESD术后病理不符合以上任意一项，则为非根治性切除。有研究表明，术前误诊，诊断后治疗方式选择不当，术后病理诊断等诊疗机构问题是“非根治性切除”的危险因素。就早期胃癌患者本身而言，病变直径≥2cm，肿瘤位于胃上部，有溃疡表现，胃黏膜皱褶融合，黏膜结节，自发出血，未分化癌被认为与ESD非根治性切除相关。目前，对于ESD术后诊断为非根治性切除的患者，即超出现有EI者，考虑局部复发及淋巴结转移的可能性大，惯行的补救措施为追加根治性胃切除术联合区域淋巴结清扫，因为研究显示追加手术能够显著增加5年生存率，而对于高龄、患有其他严重基础疾病、因患者原因拒绝行追加手术者，追加ESD或内镜下氩气消融也可作为备选方案，对于不适合或拒绝行任何追加治疗者，应进行密切随访，包括定期行腹部增强CT与胃镜，发现复发或转移征象时应及时行胃癌根治术。

目前的早期胃癌相关研究多基于2014年第4版日本《胃癌治疗指南)》制定的内镜治疗AI与EI，对于超出扩大适应证(BEI)范围的病例鲜有报道，Gotoda等的基于手术的大样本回顾性分析显示，当切除标本的病理特征为BEI时，淋巴结转移率显著升高。但对于直径>3cm的分化型黏膜下浅层浸润(SM1)的92例早期胃癌中，仅6例发生淋巴结转移，而符合上述标准且无淋巴管浸润的78例中仅2例发生淋巴结转移。

现阶段对于术前评估或ESD术后考虑BEI的患者，考虑到较高的局部复发率，及淋巴结转移率应常规行手术治疗。Abdelfatah等的大样本量Meta分析指出，符合当前EI的病例，淋巴结转移率均在3％以下。而多个ESD短期疗效与长期疗效研究则显示，BEI患者局部复发率不令人满意，这可能是由于完全切除率低导致，但5年生存率与符合适应证的患者无明显差异，且Lee等研究显示，293例患者ESD后仅6例发生淋巴结转移。因此，笔者推测，对于BEI的患者，应慎重行ESD治疗，但在符合特定条件的情况下，淋巴结转移风险可能并不高，行ESD治疗也可能是安全的，但目前尚缺少基于标准胃癌根治术的、对于BEI患者的临床病理分析，基于此类研究，早期胃癌内镜下治疗的适应证有可能被进一步调整。

早期胃癌的治疗经历数十年的研究，仍存在很多问题亟待解决。

在术前评估方面，Choi等的研究显示，超声内镜对于胃癌T分期的总体准确率为78％，对T1 sm的分期准确度只有72％。因此浸润黏膜下深度(SM1或SM2)几乎不可能在术前确定，对于术前诊断为T1a而术后病理为T1b且浸润黏膜下深度<500μm(SM1)的患者可认为符合内镜治疗的EI，但对术前诊断T1b的患者，目前常规行根治性手术，若术后病理无淋巴结转移，浸润深度为Tlb<500μm，则对患者造成了不必要的创伤。Choi等的分析显示，内镜下测量的病变直径显著小于最终病理测量直径，虽然80％的病例偏差<0.4cm，也提示术前胃镜对于肿瘤直径有低估可能，可能对BEI的患者行内镜治疗，造成非根治性切除，影响患者的预后，如何准确判定肿瘤直径和浸润深度，需要更深层次的研究。

内镜治疗方面，目前世界范围内的早期胃癌内镜治疗大多按照2014年第4版《日本胃癌治疗指南》进行，现有的研究以日本及韩国居多，且多针对AI与EI，然而，从一些研究中可以发现，对于BEI的患者，符合特定指征情况下，淋巴结转移率及远期预后似乎与符合AI与EI的患者并无显著差异。但目前尚缺乏基于标准胃癌根治术的、对于符合AI、EI及BEI患者的临床病理分析，目前基于手术的研究多为回顾性研究，受术者、操作流程、标准等影响可能产生偏差，且缺乏详细的亚组分析。尚缺少基于手术治疗的、适合中国人的、多中心、大样本的前瞻性研究，以验证早期胃癌内镜治疗适应证的可行性，甚至针对中国特有的情况，调整现有的内镜治疗适应证。

在内镜治疗之外，也有如保留贲门的远端胃切除术，胃楔形切除术以及全新的经自然腔道内镜手术、无暴露技术下腹腔镜内镜联合肿瘤切除术等微创手术，可作为早期胃癌内镜治疗与胃癌根治术之间的桥梁，但目前相关的研究甚少，且术中切除胃壁全层，对于神经的损伤不可避免，如何在根治早期胃癌的同时，保留胃功能，提高患者远期生活质量，仍是需要长期研究的课题。

来源：部凡迪, 郑智, 张军. 早期胃癌内镜治疗适应证的研究现状.国际外科学杂志. 2018.45(8):567-572.

作者： 部凡迪, 郑智, 张军 首都医科大学附属北京友谊医院