常吃的维生素D是怎样在IBD肠道炎症反应中起作用的？
维生素D是脂溶性类固醇衍生物，由人体皮肤合成或来自食物。维生素D经过肝脏和肾脏的两个羟化反应被转化为具有活性的代谢物1，25-二羟维生素D3[1,25-(OH)2D3]与细胞内维生素D受体(VDR)结合后，进入细胞核内，与类视黄醇X受体形成复合体，再与启动子上的维生素D反应元件结合，调控多种靶基因的表达。维生素D具有维持人体钙、磷平衡中的经典作用，但随着近年来对维生素D的深入研究，越来越多的证据显示，维生素D还具有广泛的其他生理作用。VDR广泛存在于机体各组织细胞，并且在肠道中高表达。此外，研究发现产生活性维生素D的1-α羟化酶还存在于除肾脏外的其他组织细胞，肠道细胞和免疫细胞均有1-α羟化酶基因的高表达；同时也证实，维生素D具有免疫调节、促进肠道组织分化增殖的作用。实验和临床资料也提示，维生素D水平的变化与炎症性肠病、嗜酸粒细胞胃肠病、食物蛋白过敏、结肠癌等肠道疾病密切相关。
1.1 维生素D调节肠上皮细胞间紧密连接的表达
肠上皮屏障是由肠上皮细胞和上皮细胞之间的连接构成，它不仅保护免受病原体的侵入，还可响应来自肠道微生物群和免疫系统的信号。维生素D已被证明可以保护黏膜屏障的平衡。首先，表达1-α羟化酶的基因Cyp27b1在炎症反应的结肠黏膜中高度诱导，尽管溃疡性结肠炎患者的结肠活检中VDR减少，但Cyp27b1在这些样本中显著上调，这些数据表明结肠上皮Cyp27b1的诱导，其预期的1,25-(OH)2D3局部产生，是一种保护机制，可以部分补偿结肠炎症期间上皮VDR的下调。因此，增加局部1,25-(OH)2D3保持维生素D-VDR信号转导可保护黏膜屏障并减少结肠炎症。维生素D不仅增加紧密连接蛋白的表达，还保持紧密连接复合物的完整性。
1.2 维生素D抑制肠上皮细胞凋亡
肠上皮细胞构成肠上皮屏障的完整性，肠上皮细胞的异常细胞凋亡是肠道通透性和炎症增加的主要病理机制。肠上皮细胞的过度凋亡导致上皮屏障破坏，肠道黏膜通透性增加，造成病原微生物侵入，进而产生结肠炎症。由于VDR在肠上皮细胞中高度表达，维生素D/VDR信号通路通过抑制肠上皮细胞凋亡缓解肠道黏膜炎症。伴随严重黏膜炎症，VDR敲除小鼠发生更严重的结肠上皮细胞凋亡，表明肠上皮VDR缺失加重了上皮细胞凋亡，导致黏膜屏障通透性增加。
2.1 维生素D和先天性免疫
作为抵抗感染的第一道防线，先天免疫系统负责快速响应并识别和消除入侵病原体。近年来的研究已经揭示了维生素D信号转导在调节先天免疫反应中的核心作用。已经有证明导管素和β-防御素2是VDR的靶基因，表明维生素D是人类先天免疫的直接诱导物。维生素D信号转导还影响潘氏细胞的功能，潘氏细胞也可分泌抑菌肽并感知胃肠道菌群。维生素D缺乏导致小鼠潘氏细胞产生的防御素以及激活防御素前体所需的基质金属蛋白酶7减少。维生素D通过核苷酸结合寡聚化结构域2/核因子κB信号途径刺激抗菌肽的产生，并可促进核苷酸结合寡聚化结构域2的表达。在肠道先天免疫反应中，Toll样受体的激活也诱导抗菌肽的活性。人巨噬细胞的Toll样受体活化可以上调VDR表达，并且Toll样受体诱导导管素是强烈依赖于血清维生素D水平的。结肠炎大鼠结肠组织中Toll样受体4高表达，这可能与溃疡性结肠炎有关，而维生素D可通过抑制Toll样受体4表达缓解肠道炎症。
自噬在调节先天免疫中起重要作用，当自噬功能紊乱时将引发肠道炎症。自噬相关16样蛋白1是自噬过程中的重要蛋白，维生素D信号受损导致的自噬潜能降低是由于自噬相关16样蛋白1产生减少。此外，肠上皮VDR的缺失下调自噬相关16样蛋白1和自噬，可能损害Paneth细胞功能，使诱导的实验性结肠炎易感性增加。此外，Toll样受体信号诱导产生的细胞因子IL-1β可诱导巨噬细胞的自噬，而编码IL-1β的基因也是维生素D信号的直接靶基因。维生素D诱导巨噬细胞分泌IL-1β降低结核分枝杆菌负荷，这一过程不依赖于巨噬细胞中维生素D刺激的自噬，而是依赖于IL-1β驱动的抗菌肽产生。除上述对抗菌肽及自噬的调节作用外，维生素D还作用于自然杀伤细胞和先天性淋巴细胞。
2.2 维生素D和适应性免疫
1,25-(OH)2D3抑制辅助性T细胞1(helperTcell1，Th1)介导的免疫应答，下调Th1细胞产生的炎性细胞因子包括IL-2、γ干扰素和肿瘤坏死因子α等。与对Th1细胞因子的影响相反，维生素D可增强与Th2细胞相关的抗炎因子表达，如IL-4、IL-5和IL-13。因此，维生素D对Th1/Th2细胞的发育和分化有重要作用，从而调节肠道免疫炎症反应。从CD4+T细胞向Th1或Th2细胞的发育是由细胞因子指导的，Th2细胞的增加是维生素D对CD4+T细胞直接作用的结果，而Th1细胞发育的减少是由于维生素D对树突状细胞的影响。类似地，Th17和调节性T细胞在分化上相互联系，在功能上相互抑制，共同维持肠道免疫平衡。
肠道微生物调节抗菌肽、黏膜屏障、免疫和炎症信号转导，在肠道免疫系统正常的情况下可耐受肠道正常菌群，使肠道微生态处于平衡；肠道菌群失调时，病原菌激活肠道过度免疫反应导致炎症。另外，肠道微生物诱导的代谢性内毒素血症可引起低度炎症。维生素D调节肠道微生物组成，1,25-(OH)2D3或VDR缺乏导致生态失调，肠道更容易受到损伤。全基因组关联研究发现VDR基因与整体微生物变异和个体分类显著相关。肠上皮VDR条件性敲除将导致肠道生态失调，包括细菌负荷增加，大肠埃希菌和拟杆菌增加，而产生丁酸盐的细菌减少，从而导致严重的结肠炎。血管生成素4是肠道抗微生物蛋白，在维生素D缺乏的小鼠中血管生成素4基因下调，并且这种变化与结肠细菌数量显著增加有关。另外，肠道微生物组参与二级胆汁酸的合成。目前已有许多研究结果支持维生素D影响胃肠道微生物组组成，但存在显著的异质性，想要充分了解维生素D调节微生物组的程度，以及维生素D调节菌群的机制，未来需要进行更大规模人群研究。
维生素D在肠道炎症中发挥重要作用。它通过调节肠道屏障的紧密连接和抑制上皮细胞凋亡来保持肠道黏膜屏障的完整和功能，从而减轻肠道炎症。维生素D不仅能通过增加防御素的表达、加强Toll样受体的功能和保持自噬功能正常来调节肠道的先天性免疫，还可下调Th1细胞介导的免疫应答、促进Th2细胞产生抑制肠道炎症的细胞因子。维生素D对肠道菌群的组成有直接影响，也参与肠道微生物的代谢过程，从多方面保护肠道生态平衡，抑制炎症反应的发生和发展。目前，临床补充维生素D或使用VDR激动剂在炎症性肠病治疗中的作用也得到更多证实。然而肠道免疫系统是复杂的，维生素D参与肠道炎症调节的机制仍没有完全阐明，维生素D在肠道疾病中的临床价值仍有待进一步研究，期待更多研究来证明维生素D在肠道中的重要作用。
来源：李靓雯, 杨光. 维生素D调节肠道炎症反应的研究进展.医学综述. 2019, 25(7):1272-1276.
作者：李靓雯, 杨光 南京医科大学附属儿童医院
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