围消化道内镜操作期抗栓药物应用的管理与思考
服用抗栓药物人群在围内镜操作期抗栓药物的管理对内镜医生是一种挑战，内镜医生不仅需要考虑内镜操作过程引起的胃肠道出血，而且需要评估是否停用抗栓药物，停用后发生血栓事件的风险高低，因此在预防缺血和引发出血的治疗中寻找平衡点是临床医师面临的重要问题。我们复习了最新的国内外抗栓指南，从内镜操作风险、停用抗栓药物发生血栓风险，以及何时恢复使用抗栓药物为宜等角度进行分析，综述如下。
本综述资料来源包括美国胃肠内镜协会(the American Society of Gastrointestinal Endoscopy，ASGE)2016年发布的《消化内镜操作患者中抗血栓药物的管理指南》、欧洲胃肠内镜学会(the European Society of Gastrointestinal Endoscopy，ESGE)2016年发布的《内镜检查患者的抗血小板和抗凝(包括直接口服抗凝药)治疗指南》、日本胃肠内镜学会(Japan Gastroenterological Endoscopy Society，JGES)2014年发布的《胃肠道内镜检查的抗血栓形成治疗》、我国的抗栓治疗消化道损伤防治专家组2016年发布的《抗栓治疗消化道损伤防治中国专家建议》。
抗栓药物分为抗凝药和抗血小板药(APA)两大类。抗凝药包括：(1)维生素K拮抗剂，如华法林；(2)肝素衍生物，如普通肝素、低分子肝素、磺达肝素；(3)Xa因子直接抑制剂，如利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班；(4)凝血酶直接抑制剂，如达比加群、水蛭素类、阿加曲班。后两者属于新型口服抗凝剂(NOAC)。APA包括：(1)噻吩吡啶类，如氯吡格雷、普拉格雷、噻氯吡啶、替格瑞洛；(2)蛋白酶激活受体-1(PAR-1)拮抗剂，如维拉帕莎；(3)蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂，如阿昔单抗、依替巴肽、替罗非班；(4)阿司匹林(乙酰水杨酸)；(5)其他非甾体类抗炎药(NSAIDs)。
欧美指南根据导致出血风险的高低将内镜操作分为高、低风险操作。美国指南的高风险操作包括息肉切除术、壶腹切开术、内镜下括约肌切开术、静脉曲张治疗、经皮内镜胃造口术、经皮内镜下空肠造口术、治疗性的球囊辅助小肠镜(除氩离子凝固术)、超声内镜下细针穿刺术、内镜下止血术、肿瘤消融术(食管、胃、结肠和直肠)、贲门失弛缓症球囊扩张、囊肿内引流术、经口内镜下肌切开术(POEM)、ESD、EMR、Zenker憩室的内镜下治疗。这些高风险内镜操作可能引起出血，并需要相应治疗。低风险操作包括诊断性胃镜检查、结肠镜检查，未行括约肌切开的ERCP术，胆道支架置入或乳头球囊扩张术，推进式小肠镜或球囊辅助小肠镜。操作过程中黏膜活检属低胃肠道出血风险。同样，未行细针穿刺的超声内镜检查、胶囊内镜检查、氩离子凝固术也属于低风险操作。大型系列研究中认为非贲门失弛缓症的食管扩张为低出血风险的操作。支架置入术属于高出血风险操作还是低出血风险操作仍有争议，一项回顾性研究显示出血风险达5.3%，但另一项前瞻性多中心研究显示根据支架的放置位置不同，其出血风险为0.5%～1.0%。
欧洲指南与美国指南不同的是，前者认为食管、肠道支架置入术及消化道狭窄内镜下扩张术均属高风险操作。
日本指南根据出血风险将消化道内镜操作分为诊断性内镜检查(无黏膜活检)、活检、低出血风险操作和高出血风险操作4类。其中，诊断性内镜检查(无黏膜活检)包括上消化道内镜(包括经鼻内镜)、下消化道内镜、EUS、胶囊内镜、ERCP。活检包括内镜下黏膜活检术(不包括EUS-FNA)。低出血风险操作包括球囊辅助内镜，内镜下钳夹术、电凝术和标记，胃肠道、胰管、胆管支架置入术，内镜下乳头球囊扩张。高出血风险操作包括息肉切除术、EMR、ESD、内镜下十二指肠括约肌切开术(乳头切开术)、内镜下十二指肠乳头切除术、EUS-FNA、经皮内镜胃造口术、内镜下治疗食管和胃静脉曲张、内镜下胃肠道扩张术和内镜下消融术等。
2016年我国推出抗栓治疗消化道损伤防治中国专家建议，指出心血管病高危且出血风险也较高患者，可行内镜检查，但要尽量避免取活检或内镜治疗。由此推断内镜检查属于低出血风险操作，活检、内镜治疗属于高出血风险操作。
(一)停用抗血小板药物后的血栓栓塞风险
美国指南将其分为高危和低危。高危血栓风险包括冠状动脉药物洗脱支架置入术后<12个月、金属裸支架置入术后<1个月，急性冠脉综合征患者金属裸支架置入术后≤12个月。低危血栓风险包括冠状动脉药物洗脱支架置入术后>12个月、金属裸支架置入术后>6周同时不合并危险因素、不伴心力衰竭的脑卒中>6周。
欧洲指南分为高危及低危，高危血栓风险包括冠状动脉药物洗脱支架置入术后<12个月、金属裸支架置入术后<1个月。低危血栓风险包括未行冠状动脉支架置入术的缺血性心脏病、脑血管病和周围血管病。
JGES指南中强调了停用抗血小板药物后血栓栓塞事件高危的情况：金属裸支架置入术后<2个月，冠状动脉药物洗脱支架置入术后<12个月，颈动脉血管成形术<2个月(包括颈动脉内膜切除术和支架置入术)，颅内大动脉狭窄>50%的缺血性脑卒中或短暂性脑缺血发作(TIA)，近期发作的缺血性脑卒中或TIA，闭塞性周围动脉疾病，颈动脉超声、颅脑和颈部MRI提示停用抗血小板药物后伴血栓栓塞事件高危。
(二)停用抗凝药物后的血栓栓塞风险
美国指南将其分为高危和低危。高危血栓风险包括二尖瓣人工金属瓣膜，合并心房颤动的人工心脏瓣膜，既往有血栓栓塞事件的人工心脏瓣膜，心房颤动合并有血管疾病、人工瓣膜、活动性心力衰竭、左心室功能(LVEF)<35%、既往有血栓栓塞事件、高血压、糖尿病或年龄>75岁等情况、<3周的静脉血栓、血栓形成倾向综合征。低危血栓风险包括主动脉瓣人工金属瓣膜、人造生物瓣膜、不伴有血管疾病的心房颤动、静脉血栓>3周。
欧洲指南将其分为高危和低危。高危血栓风险包括二尖瓣人工金属瓣膜，合并心房颤动的人工心脏瓣膜，心房颤动合并二尖瓣狭窄，静脉血栓<3周。低危血栓风险包括主动脉瓣人工金属瓣膜、人造生物瓣膜、不伴有血管疾病的心房颤动、静脉血栓>3周。
JGES指南中强调了停用抗凝药物后血栓栓塞事件高危的情况：既往有心源性脑栓塞病史、瓣膜病相关的心房颤动、非瓣膜性心房颤动具有脑卒中高危风险、二尖瓣机械瓣膜置换术后、机械瓣膜置换术后有血栓栓塞病史、抗磷脂抗体综合征、深静脉血栓/肺栓塞。
中国于2015年在苏州《胃黏膜病变内镜黏膜下剥离术围手术期用药专家建议》共识意见中提到血栓栓塞风险分层，低血栓栓塞风险包括非瓣膜性和非复杂性心房颤动，主动脉瓣机械型瓣膜置换，人造生物瓣膜置换；高血栓栓塞风险包括药物洗脱支架冠脉置入术后≤12个月需行双联抗血小板治疗，近期冠状动脉置入裸金属支架，心房颤动伴瓣膜性心脏病。心房颤动伴以下危险因素：充血性心力衰竭、高血压、年龄>75岁、糖尿病、卒中或短暂性脑缺血发作史，二尖瓣机械性瓣膜置换，任何机械瓣膜置换伴既往栓塞事件史，高凝状态，近期缺血性卒中或短暂性脑缺血发作史，近期静脉血栓栓塞史。
(一)接受抗凝治疗的患者
1．美国指南：
(1)推荐推迟择期内镜操作至短期抗凝治疗(如华法林治疗深静脉血栓)结束。(2)建议需行高出血风险内镜操作的低血栓风险患者，在围内镜操作期中止抗凝治疗(如华法林、NOAC)，中止时间根据所用药物的特定代谢时间而定；建议需行高出血风险内镜操作的高血栓风险患者，行过渡性治疗；建议需行低出血风险内镜操作的患者继续应用华法林和NOAC。
2．欧洲指南：
(1)建议需行高出血风险内镜操作的低血栓风险患者，在围内镜操作期停用华法令5 d，确保国际标准化比值(INR)<1.5；建议需行高出血风险内镜操作的高血栓风险患者停用华法令，以低分子肝素行过渡性治疗；建议需行低出血风险内镜操作的患者继续应用华法令，但是确保操作前1周INR不超过正常范围；在操作当天早晨停用NOAC。(2)相比未服用抗凝药物的患者，服用华法令的患者术后出血风险有所增加；建议需行高出血风险内镜操作的所有行NOAC治疗患者至少停药48 h。
3．日本指南：
(1)在行内镜下诊疗时若需停用抗栓药物，首先与开具处方的医生联系；患者应该知晓内镜下治疗的原因、收益，潜在的并发症包括出血等；征得患者同意后可行内镜下治疗。(2)建议诊断性内镜检查(无黏膜活检)不需要停用抗凝药物；对正在单用华法令抗凝且需行黏膜活检患者，建议不停用华法令，但确保INR在治疗范围内；建议需行低出血风险内镜操作的患者继续应用华法林，但确保INR在治疗范围内；建议需行高出血风险内镜操作的患者，停用华法令或达比加群，以肝素行过渡性治疗。
(二)接受抗血小板治疗的患者
1．美国指南：
(1)推荐近期放置过冠脉支架者或急性冠脉综合征者推迟择期内镜操作，直至抗栓治疗疗程达到指南推荐的最低时间。(2)建议围内镜操作期持续应用低剂量阿司匹林和NSAIDs；推荐所有低出血风险内镜操作中持续应用噻吩吡啶类药物；推荐高出血风险内镜操作前，噻吩吡啶类药物至少停用5～7 d，或换成阿司匹林单药治疗，直到可安全地恢复噻吩吡啶类药物。(3)推荐需双联抗血小板药物的患者，在高出血风险内镜操作前停用噻吩吡啶类药物至少5～7 d(替格瑞洛3～5 d)，而继续应用阿司匹林。
2．欧洲指南：
(1)对于所有内镜操作，除了ESD、>2 cm的结肠EMR、上消化道EMR、肌肉切开术外，推荐继续使用阿司匹林。(2)建议需行低出血风险内镜操作的患者(正在使用一种或双联抗血小板药物)继续服用噻吩吡啶类药物。高出血风险内镜操作的低血栓风险患者，推荐在内镜操作前停用噻吩吡啶类药物5 d，服用双抗药物的患者建议继续使用阿司匹林；建议需行高出血风险内镜操作的高血栓风险患者，推荐继续使用阿司匹林，是否停用噻吩吡啶类药物取决于和心脏科医生共同探讨其停用药物的利弊。
3．日本指南：
(1)建议诊断性内镜检查(无黏膜活检)无需停用抗血小板药物；对正在单用抗血小板药物且需行黏膜活检患者，建议不停用阿司匹林及其他抗血小板药；建议需行低出血风险内镜操作的患者继续使用抗血小板药。(2)建议需行高出血风险内镜操作的高血栓风险患者，单用阿司匹林抗血小板时可继续使用；停用非阿司匹林类其他抗血小板药物，推荐更换为阿司匹林或西洛他唑。建议需行高出血风险内镜操作的低血栓风险患者，可在内镜操作前停用阿司匹林3～5 d。
4．中国指南：
使用抗凝或抗血小板药物的患者进行内镜下活检或治疗时，首先应明确适应证，其次应评价患者心血管病风险及内镜操作出血的风险。心血管病低危而出血风险较高的患者应至少停用抗血小板药5 d；心血管病高危(如药物洗脱支架置入后1年内)且出血风险也较高的患者，可进行内镜检查，但要尽量避免取活检或内镜治疗；心血管病高危而出血风险较低的患者可继续用抗血小板药物。患者均要全面评估内镜治疗的获益和风险。对于必须行内镜治疗的患者，应在内镜治疗充分止血后确认没有出血时再结束内镜检查，并密切监测，以便早期发现再出血。
(三)何时恢复抗栓药物的使用
1．美国指南：
建议所有无活动性出血患者在操作当天即开始恢复华法林；鉴于NOAC起效快，且无拮抗剂，建议行高出血风险内镜操作的患者，确定充分止血后再恢复NOAC；鉴于NOAC半衰期短，高血栓风险患者若无法在高风险内镜操作后12～24 h内恢复治疗量的NOAC，应考虑预防性抗凝治疗(即普通肝素过渡治疗)以预防血栓。阿司匹林在绝大部分患者中是不需要停用的，其他抗血小板药物应该在止血后恢复使用。
2．欧洲指南：
如果围内镜操作期停用抗栓药物，推荐在权衡出血及血栓栓塞风险情况下，内镜操作后48 h恢复抗栓药物的使用。
3．日本指南：
短暂停用抗血小板药后，一旦操作结束并确认无出血即应尽快恢复原抗凝方案，同时需密切观察有无再出血。内镜操作确认止血成功后应立刻继续口服阿司匹林和非阿司匹林类血小板拮抗剂及抗凝药物。对于使用肝素替代疗法者，应在操作结束后立刻恢复肝素使用，能口服药物后则应继续使用华法林或达比加群酯。华法林用量与停药前相同，PT-INR达到治疗窗后即可停用肝素。达比加群酯的半衰期较短，术后恢复使用时用量与停药前相同，同时立刻停用肝素。需要引起注意的是，立即恢复抗栓治疗可能会增加术后出血风险，可能出现超过2周的迟发性出血。
4．中国指南：
停用抗栓药物时间过长，患者血栓栓塞风险升高，当确认胃ESD术后止血后，应尽快恢复原抗栓方案，并继续密切监测出血征象。根据术中出血和止血情况，在术后12～24 h恢复抗栓治疗。评估认为出血风险高的患者，可酌情延迟到术后48～72 h恢复抗栓治疗。
指南是各国专家组根据循证医学程序对相关文献进行搜索、分析、整理并加入专家意见而制成的，它凝聚了循证医学证据和专家共识，内容比较全面、新颖和可靠。所以本文选择具有代表性的各国指南进行比较分析。本文讨论各指南中意见相对一致的内容，如消化道内镜相关出血风险的评估方面，日本及欧美均认为消化道内镜检查及黏膜活检属于低风险操作，但我国指南没有明确指出，可能与我国在这方面研究较少有关。在消化道内镜操作期抗血栓药的管理方面，日本、欧美及我国指南均推荐内镜操作后，确保止血后应尽快恢复抗栓药物的使用。
本文较新的内容主要是消化道内镜操作期NOAC的管理。日本及欧美指南均表示高出血风险内镜操作的高血栓风险患者以低分子肝素替代NOAC；高出血风险内镜操作的低血栓风险患者，停用NOAC；低出血风险内镜操作的患者，美国及日本指南推荐继续使用NOAC，欧洲指南推荐操作当日停用NOAC，在这方面，我国的研究仍较少，故我国指南未提及NOAC。因此需更多的资料制定我国的指南，以利于此类患者的诊断与治疗。
围内镜操作期对正在服用抗栓药物患者的管理极具挑战性，抗血栓治疗就像一把双刃剑，它降低了血栓事件发生率，但也带来了消化道并发症，并给内镜干预增加了风险。虽然最新的共识指南给内镜操作者提供了建议，但关于NOAC及复杂的治疗性内镜操作引起的出血资料仍然很少。因此，抗栓治疗患者围内镜操作期应全面评估相关风险，在出血与血栓这对矛盾中抓住矛盾的主要方面，找好平衡点，力求将内镜干预的收益最大化、风险最小化。
作者：姜宗丹，张振玉 来源：中华医学网
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