指南 | 2018年欧洲消化内镜学会急性坏死性胰腺炎内镜治疗多学科循证指南解读
一、诊断
1．急性胰腺炎
（acute pancreatitis，AP）
严重程度的分类系统：
2018年欧洲消化内镜学会（European Society of Gastrointestinal Endoscopy，ESGE）急性坏死性胰腺炎（acute necrotizing pancreatitis，ANP）的内镜治疗多学科循证指南推荐使用修订版亚特兰大分类系统将AP严重程度分为3级，而不使用基于决定因素分类系统将其分为4级（弱推荐，低质量证据）。后者需无菌或感染性胰腺（或胰周）坏死的数据，不适合病程早期阶段（即病程1周内）；其增加的危重类别可以确定危重症患者，但危重症患者比例很低（0.6%～12%），故临床意义有限。
此外，ESGE推荐考虑将感染性胰腺坏死（infectious pancreatic necrosis，IPN）、持续性单或多器官衰竭作为临床预后的预测因素（弱推荐，低质量证据）。
2．重症急性胰腺炎
（severe acute pancreatitis，SAP）
的预测：
ESGE推荐在AP发病24 h内使用床旁AP严重程度指数（bedside index of severity in acute pancreatitis，BISAP）作为AP严重程度和死亡风险的早期预测指标（弱推荐，中等质量证据）。ESGE推荐使用血尿素氮水平≥23 mg/dL（8.2 mmol/L）作为入院后48 h持续性器官衰竭的预测指标（弱推荐，中等质量证据）。
关于早期预测病情的指标很多，我们最新基于大样本数据分析显示，各种评分系统（APACHEⅡ评分、Ranson评分、BISAP评分、CT严重指标）和生物学指标（红细胞压积、血尿素氮、肌酐、C-反应蛋白和降钙素原）对于中度重症胰腺炎无预测价值，但对SAP和死亡风险有预测价值，在入院第1天和第2天，APACHEⅡ评分预测SAP的准确性最高，BISAP评分次之，但APACHEⅡ评分计算复杂，因而临床应用不便；在入院第1天，APACHEⅡ评分预测死亡风险准确性最高，其次是血尿素氮（曲线下面积为0.87），而降钙素原是IPN最准确的预测指标。
3．AP的影像学检查：
ESGE推荐以下情况行CT检查：①入院诊断不明确；②在发病后第1周内（症状发作72 h后）保守治疗无效；③第2～4周期间评估局部并发症；④ 4周后干预计划的制定和评估疗效（弱推荐，低质量证据）。ESGE推荐在无禁忌证条件下增强CT作为从入院至发病4周的首选影像学检查。MRI可用于增强CT有禁忌的患者和发病4周后考虑干预治疗的患者，因MRI能更好地显示胰腺组织内容物（液体和固体）和评估胰管完整性（弱推荐，低质量证据）。ESGE推荐使用CT严重程度指数作为首选的影像学严重程度评分（强推荐，中等质量证据）。
入院时增强CT检查可明确AP的诊断，腹部超声检查可寻找AP的病因。在发病或入院的第1周内，预测为SAP的患者采取保守治疗后临床症状仍不能改善时，应该行影像学检查以确定胰腺坏死程度和早期并发症。当注射碘化造影剂或使用射线禁忌时推荐MRI检查。也可采用床旁超声造影增强检查，因其诊断胰腺坏死的准确性与增强CT类似，但其适用性更局限（例如肥胖，腹腔积气患者检查受限）。从发病第2周至第4周，影像学检查可以检测血管并发症、主胰管中断等局部并发症，评估ANP等胰腺局部并发症的进展，发现出血、肠缺血或穿孔等严重并发症。在病程4周后，对于临床症状未改善、需行干预治疗和监测治疗效果的患者可行影像学检查。MRI比CT能更清楚显示非液化成分，优先用于评估包裹性胰腺坏死（walled-off necrosis，WON）是否可以引流等干预治疗。
4．无菌性和感染性胰腺坏死的鉴别：
ESGE推荐无需对胰腺（或胰周）液体积聚常规行经皮细针抽吸术（fine needle aspiration，FNA）（强烈推荐，中等质量证据）。仅怀疑有感染且缺乏临床/影像学证据时才行FNA（弱推荐，低质量证据）。
系统评价表明IPN的最佳生物学预测指标是降钙素原，临界值为3.5 ng/mL时，降钙素原的敏感度和特异度分别为90%和89%。但降钙素原在重症感染患者中无特异性，故需排除其他共存感染源。CT上显示胰腺(或胰周)坏死存在气体的征象来预测IPN的能力（敏感度45.9%，特异度81.5%，准确率50.5%）并不优于降钙素原。如果临床和（或）影像学征象怀疑存在IPN时，可选择FNA明确诊断，但其假阴性（20%～29%）和假阳性（4%～10%）结果较大。
二、ANP的保守治疗
1．液体复苏：
ESGE推荐在AP发病初始采用乳酸林格液（例如5～10 mL·kg-1·h-1）液体复苏。液体需求量应详细计算定制并且需要多次重新评估（强烈推荐，中等质量证据）。ESGE推荐评估液体复苏应基于以下一项或多项指标：①临床指标：心率<120次/min，平均动脉压65～85 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa），尿量>0.5～1.0 mL·kg-1·h-1；②实验室指标：入院第1天红细胞压积<44%、血尿素氮水平下降、血清肌酐正常；③在重症监护病房中的有创检测指标：中心静脉压8～12 mmHg，每搏输出量变异度和胸内血容量测定（弱推荐，中等质量证据）。
一项纳入40例SAP患者的多中心随机对照研究（randomized controlled trial，RCT）比较乳酸林格液与生理盐水，发现前者可降低全身炎症反应综合征的发生率。除生命体征外，红细胞压积、血尿素氮和肌酐被广泛推荐为评估液体复苏状态的指标。在优化AP液体检测管理中，连续心输出量监测系统（PICCO）优于单独的中心静脉压监测。
2．抗生素：
ESGE推荐不使用抗生素或益生菌预防ANP的感染性并发症（强烈推荐，高质量证据）。ESGE推荐在可疑或证实存在IPN的患者中应用抗生素治疗肠道来源的细菌，可根据细菌培养和药敏结果使用抗生素（强烈推荐，低质量证据）。
2008年以来发表的Meta分析表明，SAP患者常规使用预防性抗生素并无益处，且预防性应用抗生素可能会增加腹腔内真菌感染的风险。疑似IPN患者应予抗生素治疗并考虑有创干预治疗。对病情较轻的IPN患者，抗生素有利于延缓甚至避免有创干预。小肠细菌移位被认为是IPN的主要来源，从经验上看，可使用针对肠道来源细菌的抗生素（碳青霉烯，喹诺酮，甲硝唑和高剂量头孢菌素），其能够渗透胰腺组织。当获得血液或FNA细菌培养结果时应调整抗生素方案。目前没有关于IPN患者抗生素治疗时间的数据。如培养物阴性，通常会在拔除最后一根引流导管后48 h或临床、生化和影像学特征改善时可指导停用抗生素。
3．营养：
ESGE推荐预测SAP患者在发病72 h内不能耐受经口进食时，行肠内营养（强烈推荐，高质量证据）。ESGE推荐通过鼻-胃管开始肠内营养（血流动力学不稳定患者除外），不耐受者采取鼻-空肠途径（弱推荐，中等质量证据）。如果持续不耐受肠内营养或热量不足患者，则应开始肠外营养（弱推荐，低质量证据）。
大部分SAP患者可能出现肠道屏障功能障碍，导致细菌移位和感染。肠内营养可保持肠黏膜的完整性，刺激肠道蠕动，防止细菌过度生长，并增加内脏血流量。有研究显示入院后48 h内开始鼻-空肠管喂养能显著降低感染率，甚至降低病死率。但一项纳入208例预测为SAP患者的多中心RCT发现，入院后24 h内开始早期鼻-空肠管喂养和入院后72 h开始经口进食在减少主要感染率或病死率方面无差异。另一项纳入214例AP患者的RCT同样显示，与未接受营养支持者相比，接受早期肠内营养者持续性器官衰竭和病死率无显著降低。荟萃分析发现SAP患者鼻-胃管和鼻-空肠管肠内营养在耐受性和病死率方面无显著差异。
4．急性胆源性胰腺炎的治疗：
ESGE推荐对急性胆源性胰腺炎合并胆管炎患者行胆道引流和急诊ERCP（≤24 h）（强烈推荐，高质量证据）。持续胆道梗阻患者应在72 h内行ERCP（弱推荐，中等质量证据）。急性胆源性胰腺炎未合并胆管炎或持续胆管阻塞的患者不应该行ERCP（弱推荐，中等质量证据）。
未见研究评估急性胆源性胰腺炎行ERCP时机的报道。有RCT评估ERCP在AP中的作用，但时间范围不统一，从症状开始后的<24 h至72 h或入院后。在2012年Cochrane系统评价中，早期ERCP治疗与早期保守治疗间的病死率无显著差异，与ERCP时间无关（入院24 h内或72 h内）。国际胰腺病学会/美国胰腺病学会指南指出，胆源性胰腺炎合并胆管炎患者应行急诊ERCP（<24 h）。
三、干预治疗
ESGE推荐对临床疑似或已证实IPN的患者进行干预治疗（强烈推荐，低质量证据）。ESGE推荐考虑对有持续性器官衰竭或持续数周"不舒适"的ANP患者进行有创干预治疗（弱推荐，低质量证据）。ESGE推荐对存在无菌性胰腺坏死压迫邻近器官、病情恶化、后期有持续性疼痛、保守治疗失败的患者进行有创干预治疗（弱推荐，低质量证据）。ESGE推荐综合考虑临床、影像学和实验室数据并结合可用的专业技术，对AP患者实施个体化管理（弱推荐，中等质量证据）。
ANP干预适应证：①已确诊的IPN患者；②临床疑似诊断IPN的患者：AP经积极保守治疗数周后仍存在持续性器官衰竭或持续不适，或形成了WON；③无菌性胰腺坏死患者存在器官压迫症状，包括胃流出道梗阻综合征、肠梗阻或胆道梗阻以及较大的WON引起腹痛（最好在AP发作4～8周后进行干预）；④腹腔间隔室综合征：需在AP早期行介入或手术减压。合并腹腔间隔室综合征时，应避免同时行胃小膜囊探查或坏死组织清除术，因其存在出血和诱发无菌坏死感染的风险。
四、有创干预方式
1．内镜下经胃引流：
内镜用于治疗WON，通过EUS引导或普通胃镜（传统透壁引流）经胃置入可膨胀金属支架于坏死腔内。内镜方法包括：①内镜下经胃引流：经胃将双猪尾塑料支架或金属支架置入坏死腔内进行引流，可置入单个或多个经胃透壁支架引流；②间接内镜坏死组织清除术：内镜经胃十二指肠送入网篮等装置来清除坏死组织；③直接内镜下坏死组织清除术（direct endoscopic necrosectomy，DEN）：将内镜插入坏死腔中以清除坏死组织。
(1)EUS引导与非EUS引导内镜下透壁引流：ESGE推荐初始内镜透壁引流时，EUS引导优先于传统的透壁引流方式（强烈推荐，中等质量证据）。EUS引导下穿刺引流基本替代了传统的透壁引流，其主要优点是可以引流胃肠道无隆起的胰周液体积聚（peripancreatic fluid collection，PFC）。2项RCT证实了EUS引导技术成功的优势，采用传统引流方法失败的PFC患者，在EUS引导下也可引流成功。该2项研究均仅包括胰腺假性囊肿患者，其结果可推广至WON患者。
(2)扩张透壁通道：ESGE推荐行内镜坏死组织清除术时，初始以6～8 mm直径的球囊扩张通道，并在内镜透壁引流后置入支架（弱推荐，低质量证据）。内镜下穿刺WON后，用0.035英寸的导丝引导球囊扩张，并在胃/十二指肠腔与WON之间形成通道，有利于支架置入。若行DEN，则在内镜透壁引流数天后移除双猪尾塑料支架，采用扩张球囊逐渐扩张以形成内镜进入坏死腔的通道。
(3)维持透壁通道：ESGE推荐使用塑料支架或金属支架进行内镜透壁引流，但关于长期置入金属支架的数据很少（弱推荐，中等质量证据）。WON的透壁通道建立后，需要维持通道开放以便引流脓液、清除碎片和坏死组织，并允许内镜下重复行坏死组织清除术。有2种支架可供选择：具有不同直径（7～10 Fr）的双猪尾塑料支架和自膨式金属支架（self-expandable metal stents，SEMS），SEMS包括完全覆盖的胆道金属支架、双蘑菇头金属支架和食管SEMS。
(4)坏死组织清创术的胃镜选择：ESGE推荐用治疗性胃镜进行坏死组织清创术（弱推荐，低质量证据）。未见数据比较坏死组织清除术的内镜类型。从技术角度来看，具有更大工作通道的内镜可加强脓液引流且易于支架置入。直接内镜坏死组织清创术时，初始穿刺的位置相当重要，距离太近（即胃底或贲门）或太远（即胃窦）的通道均可阻碍胃镜进入坏死腔，增加操作难度。
(5)二氧化碳（CO2）和空气充气：ESGE建议在清创中使用CO2而非空气进行充气，以减少气体栓塞的风险（强烈建议，低质量证据）。在内镜干预治疗中，由于CO2的吸收能力比空气或其他气体高，故可通过充入CO2显著降低气体栓塞的风险，但在操作过程中应尽量减少充气，以维持低腹内压。
(6)经乳头胰管引流联合透壁引流WON：ESGE建议内镜经胃透壁引流WON的患者，不常规行经乳头主胰管支架引流(弱推荐，低质量证据)。一项回顾性研究表明，对于主胰管部分损伤患者，经乳头联合经胃透壁引流PFC的临床预后更好，而另一项研究显示两者联合引流无区别。但这2项研究纳入的WON患者均较少。
(7)多通道穿刺引流技术（multiple transluminal gateway technique，MTGT）和适应证：ESGE推荐使用单孔道透壁引流WON，面积较大（12 cm以上）或多处WON或单孔道透壁引流效果不佳时应考虑MTGT（弱推荐，低质量证据）。3项回顾性病例系列比较了MTGT和单通道内镜引流WON，211例患者中41例（19%）接受MTGT，2项研究显示MTGT的临床成功率更高。
2．经皮置管引流
（percutaneous catheter drainage，PCD）：
首选超声引导联合X线透视下行初始PCD。初次穿刺后，导丝可在透视指导下操作。当积液量少时选择CT引导下穿刺引流。尽可能选择在脾脏、降结肠和左肾上极间的左侧腹膜后引流，或升结肠和右肾上极间进行右侧腹膜后引流。在利多卡因局部麻醉联合咪达唑仑、芬太尼中度镇静下进行PCD，如需放置多个大孔径导管，则用丙泊酚深度镇静。目前未见关于导管孔径的临床对照试验，但约半数患者需更换大孔径的引流管装置，普遍使用硅胶猪尾引流管。每隔8 h用生理盐水冲洗引流管，可改善引流效果，避免导管受堵。若坏死物质引流不充分，可另置冲洗导管以形成持续的冲洗/引流系统。
3．手术：
胰腺（或胰周）坏死性积聚患者充分引流后仍有45%～65%患者临床改善不佳，需微创外科手术清创治疗。在经皮窦道内镜清创中，软式或硬式内镜进入扩张后的引流窦道中，使用抓取钳除去固体碎片。在视频辅助腹膜后清创术（video-assisted retroperitoneal debridement，VARD）中，需在腹膜后行5 cm宽的切口，使手术方便易行，易于去除较大的坏死物质。
五、干预治疗的临床预后
1．PCD与PCD联合内镜引流：
ESGE推荐WON延伸至盆腔结肠旁沟患者同时进行内镜下透壁引流和PCD（弱推荐，低质量证据）。
一篇关于PCD治疗ANP的系统评价结论为55.7%的患者不需要额外行外科坏死组织清创术。最近3项单中心回顾性研究报告了使用双引流模式治疗WON，双引流模式引流的潜在优势是没有胰外瘘（0/103）。其中一项研究显示，与单独使用PCD相比，双引流模式联合内镜操作次数减少（1.9比2.6），CT扫描次数减少（7.8比14.0），住院时间缩短（24 d比54 d），假性动脉瘤出血较少（0比11%），两组的总体病死率和手术率相似。
2．各种坏死组织清创技术的比较：
ESGE推荐微创手术优于开放手术（弱推荐，中等质量证据）。ESGE推荐基于WON的具体位置和当地专业知识水平，内镜下透壁引流WON无明显改善时，DEN或微创外科手术(如果已经进行了PCD)可作为下一个治疗步骤，优于开放手术(弱推荐，低质量证据)。
荟萃分析(4项研究包括1项RCT，336例患者)显示，微创手术在多器官功能衰竭、切口疝、肠外瘘或内脏器官穿孔以及胰腺功能不全方面优于开放手术。一项纳入455例患者的荟萃分析发现DEN成功率为81%，并发症发生率为36%。WON患者仅通过引流可改善临床症状，支持在内镜引流术后再行DEN。笔者所在胰腺团队自2011年起先后开展了经皮窦道腹膜后清创术和经胃/十二指肠内镜清创术，我们观察发现PCD治疗失败的患者进行双套管引流、经皮窦道内镜清创，治疗效果、安全性优于开腹手术。
3．升阶梯治疗方法：
ESGE推荐基于WON的具体位置和当地的专业技术条件考虑，可选择内镜或经皮引流作为WON并感染（或疑似感染）的首选干预方法（强烈推荐，中等质量证据）。ESGE推荐在患者耐受情况下，IPN的首次坏死清创术应延迟至发病4周后（弱推荐，低质量证据）。
Cochrane荟萃分析（8项RCT，306例患者）发现，与外科开放性坏死组织清除术相比，微创升阶梯治疗在总体和严重不良事件以及平均成本方面都更优；与VARD微创升级方法相比，DEN微创升阶梯治疗在不良事件方面更低，但需要更多操作步骤。一项纳入88例患者的RCT显示，升阶梯治疗的新发多器官功能衰竭和远期并发症（新发胰腺功能不全）发生率低于开放性坏死组织清除术，而病死率无显著差异。最近的RCT表明，使用内镜下透壁引流/DEN的升阶梯治疗与PCD/VARD微创升阶梯治疗在主要并发症和病死率方面相当，但前者胰瘘发生率更低（5%比32%），住院时间和费用显著降低。笔者所在团队的一项前瞻性队列研究同样发现，IPN采用以内镜下透壁引流为初始治疗的经胃/十二指肠微创升阶梯疗法，其治疗成功率、肠瘘发生率优于PCD为初始治疗的升阶梯治疗。
六、有创干预的远期临床预后
1．WON行有创干预治疗后
的影像学检查时间：
ESGE推荐根据临床症状或预期需行有创干预治疗决定影像学的检查时机，选择增强CT检查（弱推荐，低质量证据）。
尽管缺乏关于影像学检查具体时机的证据，但通常根据相关临床疗效和侵入性治疗时机进行随访检查。相关的临床症状包括：突发腹痛或腹痛加剧，器官衰竭，脓毒症等并发症。增强CT是评估局部并发症、指导干预治疗时机、评估干预治疗效果以及指导支架和引流管放置的影像学方法。
2．拔除经皮引流管时机：
ESGE推荐当引流液清亮，24 h引流量<50 mL并且无胰外瘘时，可拔除经皮引流管（弱推荐，低质量证据）。
3．移除透壁支架的时机：
ESGE推荐在4周内移除经胃透壁金属支架以防止支架相关不良反应。胰管中断综合征（disconnected pancreatic duct syndrome，DPDS）患者建议长期留置双猪尾塑料支架（强推荐，低质量证据）。
回顾性病例系列研究显示WON合并DPDS患者长期留置经胃透壁塑料支架的复发率低，自发性支架移位率低。主胰管中断患者移除胰管支架后更易发生复发性假性囊肿，留置支架的复发率显著降低（0比38%）。一项正在进行的RCT中期分析显示，双蘑菇头金属支架相关的并发症发生率达50%，这促使研究人员在4周内将其移除。
4．移除透壁支架前的检查：
ESGE推荐内镜下引流WON后，在支架取出前对主胰管进行影像学检查（MRCP最佳）（弱推荐，低质量证据）。
主胰管中断患者移除经胃透壁支架引流后可能再次发生液体积聚。因此，在WON引流和（或）支架移除之前行增强CT、MRCP和（或）ERCP。无创的MRCP可精确显示胰腺实质和胰管形态学改变。
5．DPDS的治疗：
ESGE推荐WON合并DPDS患者在透壁引流之后长期留置透壁塑料支架(强烈推荐，证据质量低)。ESGE不推荐透壁引流的同时常规置入胰管支架治疗DPDS，仅对主胰管中断患者可考虑置入胰管支架桥接胰管(弱推荐，低质量证据)。
2016年内镜下处理AP合并WON的亚洲共识和同年美国消化内镜学会制定的炎性胰腺液体积聚的内镜诊治指南，均推荐有主胰管中断或合并DPDS的患者长时间留置经胃透壁支架以预防复发，亚洲共识有一项不同之处是建议在移除经胃透壁支架前，经乳头放置胰管支架到主胰管。仅一项包括少数WON患者的回顾性研究表明，透壁引流联合经乳头引流可改善预后。如WON患者还未引流或还无引流指征时，则无需经乳头置入胰管支架。部分主胰管中断患者可考虑采用经乳头支架，能更好桥接断裂的主胰管。如透壁支架置入失败，可考虑采用EUS引导经胃置入支架引流。
6．胰外瘘的治疗：
ESGE推荐胰外瘘初始采取保守治疗，当胰外瘘发生相关并发症或持续性胰外瘘患者可考虑干预治疗（弱推荐，低质量证据）。ESGE推荐合并部分或完全主胰管中断和胰外瘘引起PFC的患者可采取内镜经胃透壁引流（或联合经皮引流）（弱推荐，低质量证据）。
胰外瘘初始采取保守治疗，大多数胰瘘患者在70 d左右会自行愈合。如果胰外瘘合并部分主胰管中断且不存在大于5 cm的PFC，则可以考虑采用经胃透壁支架引流，仅有27%的患者（9%～69%）使用胰管支架引流成功。经皮联合经胃双引流模式胰外瘘的发生率低于PCD或外科手术。部分或完全主胰管中断的胰外瘘患者无论是否发生PFC，都可以考虑内镜经胃透壁引流。如果存在PFC，可以在EUS指导下经胃穿刺引流，胰外瘘可以转化为内瘘，随后闭合皮肤瘘口。对于持续性或复发性胰外瘘或保守治疗和微创干预治疗失败的患者，手术是最终治疗手段。
七、总结
本指南基于循证医学证据对ANP的影像学诊断，坏死组织感染的诊断与预防，各种干预方法的指征、预后与并发症处理作了较客观的推荐和讨论，具有重要的临床指导价值。目前我国只有上海、南昌、南京、北京等少数胰腺中心开展了内镜下坏死组织引流清创术，未来有必要通过制定我国的坏死性胰腺炎内镜治疗指南，并开展技术培训以提高和普及内镜微创疗法。
作者：郑西，何文华，祝荫，吕农华 南昌大学第一附属医院消化内科
来源：郑西, 何文华, 祝荫, 等. 2018年欧洲消化内镜学会急性坏死性胰腺炎内镜治疗多学科循证指南解读 [J] . 中华消化内镜杂志,2019,36( 3 ): 160-165.
转自：中华医学网
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