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新的克罗恩病（CD）分型方法
Weiser M，Simon JM，Kochar B，et al. Molecular classification of crohn′s disease reveals two clinically relevant subtypes[J]. Gut，2018，67（1）：36-42. DOI：10.1136/gutjnl-2016-312518.
在其他疾病领域，尤其是肿瘤领域，常基于基因表达和分子生物学特点对疾病进行分型，并指导临床治疗。但目前广泛使用的CD疾病分型主要基于临床特点，未考虑遗传等因素的影响，对个体化治疗的指导价值有限。
研究人员对成年CD和非炎症性肠病（IBD）患者的结肠正常组织进行了基因表达和调控的检测，并进一步在未接受治疗的CD患儿回肠黏膜中进行分型验证，以探讨新的CD分型方法。结果显示，根据结肠组织基因表达可将CD成年患者分为类结肠和类回肠2种亚型，前者是指结肠基因表达和正常结肠类似，后者是指结肠基因表达有回肠特征。基因调控的检测结果也表现为这2种分型。此外，未接受治疗的CD患儿的回肠组织基因表达，也支持上述2种亚型的存在。2种CD亚型与疾病部位和预后（需行结肠切除术）具有相关性。因此，这项研究结果为CD的个体差异提供了分子生物学基础和证据。
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新的IBD临床评价标准：
IBD整体疾病严重程度指数
Siegel CA，Whitman CB，Spiegel BMR，et al. Development of an index to define overall disease severity in IBD[J]. Gut，2018，67（2）：244-254. DOI：10.1136/gutjnl-2016-312648.
目前常用IBD疾病活动度来指导临床治疗。疾病活动度的评估通常是对某一时间症状和炎症反应的简单概括，反映患者生物学炎症活动的横断面情况。但我们需要更加全面地评估患者总体疾病严重程度，用于指导患者分层治疗和疾病管理。
疾病严重程度和疾病活动度是两个不同的概念。疾病严重程度包括了疾病随时间进展的因素，可以更全面地反映疾病的总体负担。例如，肠道损伤以及对日常生活的影响，这些疾病特征对治疗决策同样有重要的意义。对于一些当前疾病活动度较低的患者，不能简单地认为疾病不严重，放松或轻视对疾病的监测和治疗。
在本研究中，国际炎症性肠病研究组织（IOIBD）专家先通过文献系统回顾获得IBD疾病严重程度评估的相关指标，然后采用改良德尔菲（Delphi）专家问卷调查方法，对相关指标进行筛选、权重优化和调整，最后生成CD和溃疡性结肠炎（UC）的总体疾病严重程度指数，用于评估IBD患者的整体疾病情况。调查结果显示，判断CD总体疾病严重程度主要需考虑肠黏膜病变程度（15.8%）、瘘管（10.9%）、脓肿（9.7%）和肠切除史（7.4%）。判断UC总体疾病严重程度主要需考虑肠黏膜病变程度（18.1%）、疾病对日常活动的影响（14.0%）、C-反应蛋白（11.2%）和是否需要使用生物制剂治疗（10.1%）。
CD总体严重程度更多地与肠道损伤相关，UC的总体疾病严重程度更多地取决于症状和对日常生活的影响。在制定治疗方案时，临床医师既需要考虑控制疾病活动，也要评估患者总体疾病严重程度，制定更长期的疾病管理计划。
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UC患者常合并存在肠易激综合征样症状
Henriksen M，H?ivik ML，Jelsness-J?rgensen LPJ，et al. Irritable bowel-like symptoms in ulcerative colitis are as common in patients in deep remission as in inflammation：results from a population-based study[the IBSEN Study][J]. J Crohns Colitis，2018，12（4）：389-393. DOI：10.1093/ecco-jcc/jjx152.
UC患者常合并有肠易激综合征（irritable bowel syndrome，IBS）样症状。这项基于人群的前瞻性随访队列研究探讨UC患者中IBS样症状的发生率，以及其和肠道慢性炎症反应的关系。
研究者对1990~1994年在挪威西南部新确诊的843例IBD患者进行随访，最终274例UC患者纳入本研究。在确诊后20年，260例UC患者完成了根据罗马Ⅲ标准设计的IBS症状调查问卷，190例接受了结肠镜检查及组织活检，211例进行了粪便钙卫蛋白检测。结果显示，IBS样症状在UC患者中的总发生率为27%；在达到组织学缓解（深度缓解）和存在慢性活动性炎症反应（Mayo内镜评分2 ~ 3分或粪便钙卫蛋白>250 mg/kg）的患者中，IBS样症状的发生率分别为29%和35%，两者差异无统计学意义。
重视IBD合并IBS的发生，可以避免过度用药，也有助于指导患者接受低短链碳水化合物（FODMAPs）饮食以改善IBS症状。
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IBD药物治疗过程中发生
严重感染和机会性感染风险
Kirchgesner J，Lemaitre M，Carrat F，et al. Risk of serious and opportunistic infections associated with treatment of inflammatory bowel diseases[J]. Gastroenterology，2018，155（2）：337-346.e10. DOI：10.1053/j.gastro.2018.04.012.
本研究探讨巯基嘌呤类药物、抗TNF-α分别单药和联合治疗IBD的严重（指需要住院治疗）和机会感染（按病原分类）的发生风险。
研究收集2009~2014年法国健康保险数据库中的IBD患者的数据进行分析。共纳入190 694例IBD患者，5年内有8 561例（4.49%）患者发生严重感染，674例（0.35%）发生机会性感染。分析结果显示，联合治疗的患者比抗TNF-α单药治疗的患者，发生严重和机会性感染的风险更高；抗TNF-α单药治疗的患者比巯基嘌呤类单药治疗的患者发生严重感染的风险更高（尤其是分枝杆菌和细菌感染），但发生机会性病毒感染的风险更低。
因此，医生和患者在选择治疗方案的时候，应考虑到感染风险，权衡单药和联合治疗方案的获益和风险比。
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病程中疾病行为与部位
改变影响CD患者预后
Lo B，Vester-Andersen MK，Vind I，et al. Changes in disease behaviour and location in patients with crohn′s disease after seven years of follow-up：a Danish population-based inception cohort[J]. J Crohns Colitis，2018，12（3）：265-272. DOI：10. 1093/ecco-jcc/jjx138.
随着CD疾病进展，可能出现肠狭窄或穿透性病变，最终需要手术。但导致疾病进展和手术的危险因素尚不清楚。
该研究是一项基于人群的前瞻性队列研究，纳入哥本哈根地区2003~2004年发病的213例CD患者，随访至2011年。按照蒙特利尔标准对疾病部位、疾病行为进行分型。研究结果显示，83%的患者在诊断CD时为非狭窄非穿透型（B1）。随访期间，分别有24%和15%的CD患者发生疾病部位和疾病行为的改变。在最初表现为B1型的患者中，分别有10%和7%进展为梗阻型（B2）和穿透型（B3）。疾病行为进展（出现肠狭窄或穿透）或疾病部位改变会增加肠道手术风险。生物制剂治疗可以降低疾病部位改变的风险。
该研究结果提示需要加强对CD的疾病管理，防止疾病部位改变和疾病行为进展，改善CD患者的疾病进程和结局。
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免疫抑制剂单药维持治疗IBD的疗效
Targownik LE，Leung S，Lix LM，et al. Persistence with immunomodulator monotherapy use and incidence of therapeutic ineffectiveness among users of immunomodulator monotherapy in IBD[J]. Am J Gastroenterol，2018，113（8）：1206-1216. DOI：10.1038/s41395-018-0108-6.
本研究回顾性分析免疫抑制剂单药维持治疗IBD的长期疗效，探讨免疫抑制剂单药治疗持续有效的预测因素。
研究人员通过加拿大的Manitoba省的IBD数据库，获得1996~2014年确诊的3 312例IBD患者的临床数据进行分析。治疗无效定义为：出现IBD相关住院、IBD相关肠切除手术、需口服或静脉激素治疗、需生物制剂治疗。研究结果显示，约1/3的IBD患者使用免疫抑制剂单药维持治疗5年或以上。35%的CD患者和30%的UC患者，在免疫抑制剂单药维持治疗5年内均有效。无激素使用史、40岁后开始使用免疫抑制剂的IBD患者，治疗无效的可能性更低。
尽管免疫抑制剂单药治疗无效和停药的比例仍然较高，但确实存在部分患者可以通过免疫抑制剂单药维持治疗获得疾病的长期稳定和缓解。
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妊娠期间持续使用抗TNF-α药物治疗IBD不增加胎儿并发症的发生风险
Luu M，Benzenine E，Doret M，et al. Continuous anti-TNFα use throughout pregnancy：possible complications for the mother but not for the fetus. A retrospective cohort on the french national health insurance database（EVASION）[J]. Am J Gastroenterol，2018，113（11）：1669-1677. DOI：10.1038/s41395-018-0176-7.
该研究评估妊娠期间持续使用抗TNF-α药物治疗IBD的安全性。研究人员通过法国国家卫生系统SNIIRAM数据库，回顾性纳入2011~2014年期间妊娠的8 726例IBD女性患者（共计11 275次妊娠），以及2013年的5 635例新生儿。其中1457例IBD患者在妊娠期间采用抗TNF-α制剂，平均治疗时间为（23.4 ± 13.1）周，近半数患者在晚期妊娠期间仍在接受抗TNF-α制剂治疗。研究结果显示，妊娠期间使用抗TNF-α制剂增加IBD患者感染并发症发生风险；妊娠24周后维持使用抗TNF-α制剂，不增加妊娠并发症发生风险和新生儿出生1年内的感染风险，但中断治疗增加疾病复发的风险。
因此，对于胎儿或新生儿来说，抗TNF-α制剂是安全的，至少在出生后的第1年是安全的。妊娠24周后可考虑继续使用抗TNF-α制剂治疗，以降低IBD复发的风险。
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环孢素或英夫利西单克隆抗体（IFX）治疗激素抵抗的急性重度UC的长期预后
Laharie D，Bourreille A，Branche J，et al. Long-term outcome of patients with steroid-refractory acute severe UC treated with ciclosporin or infliximab[J]. Gut，2018，67（2）：237-243. DOI：10.1136/gutjnl-2016-313060.
环孢素和IFX都是激素抵抗的急性重度溃疡性结肠炎（acute severe ulcerative colitis，ASUC）患者的二线治疗方案，但2种治疗方案的长期预后尚不清楚。该研究通过随访CYSIF研究中ASUC患者，评估2种治疗方案的长期预后。
CYSIF研究是欧洲29个IBD中心开展的一项持续98 d的开放随机临床研究，纳入2007~2010年的115例激素抵抗的ASUC患者，随机接受环孢素或IFX治疗。本研究持续随访直至2015年1月或者死亡。主要比较指标为随访第1年和第5年无结肠切除，以及随访期间治疗药物的改变。
所有ASUC患者的中位随访时间为5.4年。研究结果显示，接受环孢素和IFX挽救治疗的ASUC患者，在第1年无手术的比例分别为70.9%和69.1%，在第5年分别为61.5%和65.1%，差异均无统计学意义。
因此，对于激素抵抗的ASUC患者，2种挽救治疗药物的长期预后相似。挽救治疗的药物选择，应更多地考虑经济成本、给药途径和患者意愿等因素。
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根据治疗药物监测调整IFX
维持治疗剂量，是否真的更好？
D′Haens G，Vermeire S，Lambrecht G，et al. Increasing infliximab dose based on symptoms，biomarkers，and serum drug concentrations does not increase clinical，endoscopic，and corticosteroid-free remission in patients with active luminal crohn′s Disease[J]. Gastroenterology，2018，154（5）：1343-1351. DOI：10.1053/j.gastro.2018.01.004.
本研究比较根据治疗药物监测（therapeutic drug monitoring，TDM）调整IFX治疗剂量（IFX血清浓度>3 μg/ml）和根据临床症状调整IFX剂量的治疗方案，在CD临床缓解、内镜缓解和无激素缓解率的差异。
该研究为欧洲27个IBD中心合作开展的一项前瞻性随机双盲试验，纳入122例未使用过生物制剂的成年活动性CD患者，接受IFX诱导治疗（5 mg/kg）14周后随机分为3组维持治疗至54周，第1、2组根据临床症状和生物学标志物，或IFX药物浓度进行IFX剂量调整，但第1组每次增加IFX 2.5 mg/kg，最多增加2次，第2组直接增加IFX到10 mg/kg；第3组患者根据临床症状直接增加IFX到10 mg/kg。记录患者基线和IFX治疗后第2、4、6、12、14周以及之后每4周的CDAI评分、C-反应蛋白水平、粪便钙卫蛋白水平以及血清IFX浓度，直到第54周。研究的主要观察终点是第22周到第54周持续的无激素临床缓解（CDAI<150）率和内镜缓解率。研究结果显示，对于活动期CD患者，根据症状、生物标志物和血清药物浓度来调整IFX剂量的疗效，并不优于单纯根据症状调整IFX剂量。
因此，尽管TDM开辟了IBD个体化治疗新的方向，但在CD维持治疗中如何使用TDM进行药物调整，未来仍需要更多的探索。
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开发模型预测维多珠单抗治疗CD的疗效
Dulai PS，Boland BS，Singh S，et al. Development and validation of a scoring system to predict outcomes of vedolizumab treatment in patients with crohn′s disease[J]. Gastroenterology，2018，155（3）：687-695.e10. DOI：10.1053/j.gastro.2018.05.039.
本研究旨在开发和评价预测维多珠单抗治疗CD的疗效模型。研究人员使用维多珠单抗Ⅲ期临床研究（GEMINI 2）中814例CD患者24周治疗的临床数据，开发了一个疗效预测模型。然后在366例维多珠单抗治疗26周的活动性CD患者（VICTORY研究队列）中，验证其预测治疗后临床缓解、无激素缓解、黏膜愈合和深度缓解的价值。
研究结果显示，无肠道手术、未使用过抗TNF-α药物、没有穿透性病变和瘘管的CD患者，维多珠单抗治疗后缓解率更高。患者基线白蛋白水平和C-反应蛋白水平，也与临床缓解率存在显著相关性。因此，研究者基于上述5个参数，开发了维多珠单抗治疗CD的疗效预测评分模型。该模型可以较好的预测维多珠单抗26周的临床疗效，以13分为阈值（≥13分），预测无激素缓解、黏膜愈合的敏感性分别为94%和98%。
开发疗效预测模型，可以帮助临床医生识别最可能对维多珠单抗产生治疗应答的患者，从而达到相对的"精准治疗"，提高治疗效益。
作者：繆晓洁 郗鹏 来源：中华炎性肠病杂志
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