ECCO 2019：肛周/瘘管性克罗恩病研究热点速递
在第一天的会议及壁报展示中，发布了大量肛周/瘘管性克罗恩病（CD）相关的研究和进展。肛周/瘘管并发症是CD患者较为严重的并发症，具有较高的发病率，且与患者的不良预后相关。接下来我们将从肛周/瘘管性CD的疾病负担和生物制剂治疗两方面带大家深入了解此次ECCO会议中关于肛周/瘘管性CD的学术前沿信息。
肛周/瘘管性CD的疾病负担
来自葡萄牙的研究显示，CD患者中约1/3合并肛周病变，其中64.6%为瘘管。合并肛周病变的CD患者发病年龄较低（中位数=25.5岁，IQR 20.5-34.0），且具有更高的腹部手术率（OR=1.70，p=0.046）和更高的生物制剂使用率（OR=2.86，p<0.001）。合并肛周病变的CD患者72.9%正在接受生物治疗，其中瘘管患者生物制剂使用率较高（OR=3.66，p=0.005）。
另一篇来自丹麦的研究调查了全国范围内CD患者肛瘘的情况和医疗保健费用。结果显示，合并肛瘘的患者，46.9%接受了生物治疗，35%接受了手术干预。合并肛瘘患者的医疗费用明显高于不合并肛瘘的患者。其中，生物制剂和手术干预是主要支出。
来自印度IBD专家的研究报道了瘘管性CD患者常见的并发症。在所有患者中，肛瘘最常见（57%），约10%的患者会出现2种以上的瘘管。合并瘘管的患者中，50%的患者接受免疫调节治疗，包括硫唑嘌呤/6-巯嘌呤和甲氨蝶呤。36%的患者接受生物制剂治疗，12%的患者需要手术治疗。合并瘘管的CD患者共2名患者发生恶性肿瘤病变（结直肠癌和腺癌）。该研究证实瘘管性CD患者的病程复杂，其恶性肿瘤和手术风险均增加。
此外，肛周克罗恩病还会导致性功能障碍。N. Elleuch教授的研究显示伴有肛周病变的CD患者中，50%男性有勃起功能障碍，100%女性报告有性功能障碍（FSFI评分>26.55）。
肛周/瘘管性CD的生物治疗及疗效评估
英夫利西单抗
英夫利西单抗（IFX）已被证实可有效治疗CD患者的肛周疾病。来自葡萄牙的IBD专家意在使用更大样本量的CD患者队列研究来证实较高的IFX谷浓度与肛周瘘管愈合之间存在相关性。研究共纳入48例患者。42例（87.5%）患者同时使用免疫调节剂。非活动性肛周疾病患者的中位IFX谷值水平显著高于活动性疾病患者：[中位数5.89-16.38 vs. 3.98-9.28，p=0.014]。IFX > 5.55 μg/ml与肛周疾病缓解相关。因此，通过药物治疗监测（TDM）维持瘘管性CD患者的高IFX谷水平可能对这一难治性人群有益。
临床实践中可使用TDM来优化CD患者的IFX治疗。然而，在瘘管性CD患者中，与诱导后早期完全缓解相关的IFX诱导浓度尚不清楚。来自美国的研究评估了第2周、第6周和第14周的IFX血清浓度与第14周瘘管完全应答的关系。研究纳入282名接受IFX治疗的活动性瘘管CD患者。与未获得瘘管完全应答的患者相比，获得瘘管完全应答的患者第6周和第14周的IFX浓度显著更高（表1）。多变量logistic回归分析显示，第14周的IFX浓度是瘘管完全应答的唯一独立预测因素，OR[95%置信区间]为1.31[1.06-1.61]，p = 0.013。
表1 血清IFX浓度-疗效结果
乌司奴单抗
来自法国的多中心观察性研究（Bio-LAP）评估了乌司奴单抗治疗肛周CD的疗效。总共筛查了207名患者，其中99%接受过抗TNF制剂治疗，28%接受过维多珠单抗治疗。207例患者中， 37.8%患者经乌司奴单抗治疗有效。平均随访363天后，56名患者（27%）停止治疗。在初始治疗有效的肛周CD患者中，肛周病变的平均复发时间为25周。22%患者出现疾病复发，13.6%患者需要额外的其他药物治疗和/或手术治疗。在多变量分析中，伴随治疗（免疫抑制剂和抗生素），先前的引流或抗TNF或其他生物制剂数量不是乌司奴单抗治疗成功的预测因子。该研究结果提示，乌司奴单抗是肛周难治性CD的一种潜在有效治疗选择。
维多珠单抗
来自法国的多中心研究评估了维多珠单抗治疗肛周CD的疗效。总共筛选了151名患者。其中99.7%接受过抗TNF制剂治疗，6.6%接受过乌司奴单抗治疗。151例患者中，22.5%患者经维多珠单抗治疗有效。平均随访284天后，98名患者（64.9%）停止治疗。在初始治疗有效的肛周CD患者中，30.6%患者出现疾病复发，肛周病变的平均复发时间为26周。22.4%患者需要额外的其他药物治疗和/或手术治疗。
MRI技术在肛周瘘管性疗效评估中的应用
来自澳大利亚的一项研究比较实现MRI愈合的患者与实现临床缓解的患者的反应持续时间。研究纳入93例肛周瘘管的CD患者，中位随访时间为4.75年（IQR，2.4-6年）。85/93（91%）接受生物制剂治疗。生物治疗后PDAI和van Assche评分显著降低。22/44（50%）的患者达到临床缓解，15/93（16%）的患者达到放射学愈合。10/22（45%）的临床缓解患者出现随后的疾病发作，中位时间为7个月；3/15（20%）的MRI愈合患者出现随后的疾病发作，中位时间为3.6年。该研究提示，放射学愈合是一种不太常见但更深的愈合形式，与更长的无疾病发作时间相关（p=0.01）。
上海交通大学医学院附属仁济医院消化内科、上海市炎症性肠病研究中心沈骏副教授应邀参加此次大会，上述汇报结束后，沈骏副教授向我们介绍了其个人在临床工作中对我国瘘管型克罗恩病治疗的心得体会：
当前CD治疗的难点主要包括B2和B3型的生物学行为，也就是狭窄和穿透型生物学行为类型的CD，瘘管是穿透型生物学行为的直接表现。瘘管性CD治疗的关键在于提高鉴识、学科协作、积极治疗和密切随访。
（1）提高鉴识水平：我国CD患者的瘘管型生物学行为流行病学呈现和国外不同的特点。国外的流行病学显示欧美国家CD患者的瘘管型生物学行为发生率为20%~40%，而CD瘘管形成的累积风险率10年为33%，20年为50%。而我国研究提示CD患者瘘管型生物学行为与国外发生率类似，但部分研究显示我国肛周瘘管的发生率可能高于欧美。因此一方面我国的临床医师在肛周瘘管的处理上积累了较为丰富的经验，另一方面又提示我国肛肠科医师存在肛瘘的患者需要重视存在CD的可能，而肠瘘的认识需要以CD为亚专业方向的放射科医师的共同诊断和评估。
（2）开展学科协作：在瘘管性CD的诊疗过程中，开展多学科协作（MDT）显得尤为重要。既往对于瘘管性CD的治疗模式从以消化内科医师为主导的模式逐步向多学科诊疗模式乃至医患共同决策模式转变。MDT中首先由放射团队和外科团队共同对瘘管做出评估、对是否存在脓肿做出鉴别；然后内外科共同做出手术必要性的决策，联合营养团队共同制定进一步的外科手术方案、营养支持方案、内科治疗方案。在这种情境下，消化内科的治疗方案通常需要后置并且医患共同决策。
（3）积极个体化治疗：需要强化两方面的积极治疗：一方面营养治疗并非仅仅是瘘管性CD患者的支持方案，更是瘘管性CD患者的治疗方案，尤其对于伴有外科暂时不适合手术处理的腹腔脓肿患者；另一方面对于排除或控制感染因素的瘘管性CD患者，多学科讨论后，积极的生物制剂（如英夫利西单抗等）或将来的小分子药物治疗是需要优先考虑的选择，传统免疫抑制剂的效果在当前临床实践中正在弱化。对于英夫利西单抗治疗的瘘管性CD患者，研究证实需要更高的血药浓度达到瘘管闭合。同时，根据2018年多伦多肛周瘘管性CD共识意见，对于英夫利西单抗治疗效果不佳的患者，应考虑通过药物治疗监测（TDM）进行剂量优化。
（4）制度化随访：随访需要制度化，按照时间线制定合理的随访规划。在CD疾病自然史中，炎症、穿透和狭窄型的生物学行为是可以相互转换的。虽然近90%的CD患者在整个病程中需要手术或者内镜下干预，但是临床治疗仍然希望能够维持较长时间的缓解期，而缓解期内的随访观察需要定期、流程化。值得重视的是，部分疾病的表型如微小脓肿，微穿孔等在发生早期并没有特异性的临床表现或临床表现轻微，因此，需要通过制度化的随访来随访病情演进、防范免疫抑制剂、生物制剂等可能出现的不良事件。
总之，瘘管性CD是CD中较为复杂的疾病类型，需要多学科的协作诊疗。在临床治疗过程中，需要评判预后不良的高危因素，秉持“个体化治疗、紧密随访”的治疗理念。
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