【ECCO2019热点】陈旻湖教授：高选择性JAK1抑制剂——Upadacitinib治疗炎症性肠病最新研究数据点评
陈旻湖教授：目前尚无治愈IBD的药物或手术方法，该病的治疗目标是诱导并维持临床缓解以及黏膜愈合，防治并发症，改善患者生命质量，加强对患者的长期管理[1]。传统药物治疗无效的患者可以接受生物制剂如抗肿瘤坏死因子（TNF）α治疗[2,3]。然而，约30%～40%的患者对首次生物治疗不应答（原发无应答）[4-7]。在最初应答且继续维持治疗的患者中，约38%的患者在治疗6个月后失应答，约50%的患者在1年时失应答[5,7]。对首个抗TNF药物有效但继发失应答的患者对第二种抗TNF药物或其它生物制剂的应答和缓解率降低[7] 。因此，在对传统治疗和抗TNF-α药物疗效不佳或不耐受的IBD患者，临床仍需要更多治疗选择。本次ECCO大会上发表了6篇Upadacitinib治疗UC及CD的II期临床研究结果，了解并客观分析这些最新数据，对中国IBD领域的医生，特别是有机会参与到早期上市前研究的研究者来说，还是有必要的。
『JAK抑制剂带来新的治疗选择』
Janus激酶（JAK）家族有4个成员：JAK1、2、3和酪氨酸激酶2。这些细胞质激酶与细胞膜细胞因子受体有关，例如γ公共链（CGC）受体和糖蛋白130（gp130）跨膜蛋白[8]。JAK通路的激活会启动生存因子、细胞因子、趋化因子和能够促进白细胞转运和细胞增殖的其它多种分子的表达，从而促发炎症和自身免疫性疾病[9]。抑制JAK介导的通路有望成为一种治疗IBD的新方法[10] 。
Upadacitinib是一种高选择性JAK1抑制剂，正在开发用于治疗成年UC和CD患者。体外研究提示Upadacitinib能够有效抑制JAK1的活性，而对其它亚型JAK2和JAK3的抑制作用较低。Upadacitinib对JAK1的高选择性能够改善IBD患者治疗的获益-风险情况，基于这一临床假设的全球多中心临床研究正在开展，中国也积极参与其中。
『新的治疗能否促进黏膜愈合？』
U-ACHIEVE研究是一项双盲对照、8周的Upadacitinib治疗UC的2期临床研究，纳入对激素、免疫抑制剂或生物制剂无效的成年患者，提示Upadacitinib可诱导缓解的临床有效性及安全性结果已在2018年UEGW会议上口头报告。本次ECCO会议上W. J. Sandborn等人以口头报告形式公布了该研究内镜评估的结果，8周时所有疗效终点均观察到剂量相关的效果，结果提示Upadacitinib 30mg和45mg QD组的内镜改善率分别达26.9%和35.7%、内镜缓解率分别达9.6%和17.9%、组织学改善分别达52.3%和56.3%、组织学缓解分别达35.6%和45.1%，均高于安慰剂组（内镜改善2.2%、内镜缓解0、组织学改善8.1%、组织学缓解2.6%）（p<0.05）[11] 。
除UC外，Upadacitinib在CD患者中开展的2期临床CELEST研究提示，12/16周时评估克罗恩病简化内镜评分（SES-CD），≥6 mg BID剂量诱导治疗组较安慰剂显著改善总体SES-CD评分[12]。
『新的治疗能否快速缓解临床症状？』
G. D’Haens等报道了U-ACHIEVE研究在临床症状改善的结果，提示Upadacitinib 45 mg QD组在4天时就观察到排便次数（SFS）及直肠出血（RBS）子评分较安慰剂组有更高比例趋于改善，在8天时评估，SFS≤1患者比例达39.6%、RBS=0患者比例达62.3%、无肠道急迫感患者比例达38%、腹痛（AP）≤1患者比例达82.1%，较安慰剂组高（14%、20.9%、4.9%、55%），差异均有统计学意义。上述结果提示活动性UC患者在接受Upadacitinib治疗后症状快速改善[13]。
另外，CELEST研究结果提示活动性CD患者在接受Upadacitinib诱导治疗后，12周时≥6 mg BID剂量组体重改善显著优于安慰剂组（范围1.2-1.6 kg vs. -0.6 kg，p<0.05），24 mg组体重改善到16周仍维持较优。白蛋白水平较基线改变方面，16周≥6 mg BID Upadacitinib剂量组均优于安慰剂组（范围2.6-4.0 g/L vs. 0.4 g/L）。采用布里斯托大便分型(BSC) 评估大便稠度，4周时12 mg和24 mg bid组，16周时 6 mg和24 mg bid组更高比例达到BSC应答，较安慰剂组有统计学差异[14]。
『IBD的治疗亦需关注其肠道外表现』
纳入Upadacitinib UC或CD 2期研究的患者，均有半数以上存在肠道外表现[15,16]，研究观察到肠道外表现在治疗后似有所改善，但因样本量较小还需进一步评估肠道外表现的改善情况。
结语
对IBD新治疗靶点和药物的研究是目前IBD研究热点，从分子化合物到动物研究，再到人体的临床试验，往往经历漫长的数十年，耗资巨大。高选择性JAK1抑制剂Upadacitinib的2期临床取得了较好的结果，该药物研发已推进到3期临床试验，得到这样的消息我们是欣喜的，也期待经过验证的新药能更早惠及中国患者。中国IBD医生客观看待有效性结果，严谨分析安全性数据，在全球多中心临床研究中展现出中国医生的学术水平和方案执行能力，有助于提高中国IBD医生的学术声誉，在全球IBD学术领域占有一席之地。
（本文部分照片源于 ECCO官网）
