生物制剂对克罗恩病患者妊娠结局的影响：历时13年的登记研究
既往的观点和实践
克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)会影响患者的生育健康。
既往有研究显示，IBD疾病活性期的妊娠期妇女，更可能发生不良妊娠结局，包括流产、早产、低出生体重、先天性异常，剖腹产的比例也更高。
另一项大型回顾性研究发现，重症/活性期IBD妊娠女性，不良妊娠结局发生率(35.7%)远高于非活性期IBD妊娠女性(4.9%)。
因此，使用有效、安全的药物治疗来控制IBD患者的疾病活动，是妊娠期IBD患者治疗的关键。
然而，怀孕期间服用药物，也可能会增加婴儿先天性异常或其他潜在风险。
根据目前的证据，在临床实践中一般认为妊娠期使用氨基水杨酸制剂是安全的。
糖皮质激素和免疫抑制剂则可能存在风险，抗-TNF药物妊娠期使用的安全性也存在争议。
为评估抗-TNF药物的长期安全性，研究者在北美发起了一项CD患者疾病登记研究(TREAT)。
TREAT是一项前瞻性、观察性、多中心、长期登记研究，评估北美CD患者的临床安全性结果。
超过一半的参与者接受英夫利西单抗治疗，其余患者接受其他药物治疗。约350名消化科医生，347个社区和中心医院，6273名患者参与这项研究。
参加TREAT的患者必须具有CD诊断，并且不能同时参加其他临床试验。
TREAT登记研究启动于1999年，用于评估和比较北美CD患者使用英夫利西单抗和非生物制剂治疗的长期安全性结果。
虽然研究并不是专门的怀孕患者登记研究，但研究设计中，登记期间怀孕和新生儿结果被列为重点关注的事件。
为了评估CD患者的妊娠结局，研究者前瞻性地收集了参加TREAT登记研究的怀孕患者的数据。
在整个登记研究随访期间，每半年一次收集患者数据，随访至少5年。
每次收集CD患者疾病活动状态、药物使用、人口统计信息，整体健康信息和疾病严重程度的，记录不良事件，并记录每次英夫利西单抗输注的日期和结果。
对于妊娠相关数据，记录患者怀孕前、怀孕期间、怀孕后的疾病严重程度。怀孕前、怀孕期间和怀孕的用药信息，包括英夫利西单抗使用的次数。
所有妊娠结局也特别进行记录，包括活产，新生儿死亡、自然流产和选择性流产。
所有活产婴儿(足月或早产)的整体临床状况也会进行记录，包括健康婴儿、先天性异常、新生儿并发症(如黄疸、早产、心脏杂音、视力/精细运动迟缓、心力衰竭、血友病等)。
面临的问题
处于IBD活性期的孕妇，存在更高的不良妊娠结局风险，需要临床医生谨慎选择治疗方式。
目前对于临床治疗IBD的药物，是否会增加妊娠风险？尤其是抗-TNF生物制剂对妊娠和新生儿的影响，目前的证据仍旧比较有限。
这项研究有什么新发现
这项研究对TREAT登记研究1999-2012年的所有妊娠结局数据进行了分析。共纳入351例妊娠期CD患者的数据。
根据使用英夫利西单抗的情况，将患者分为3组：
1、妊娠期使用组(妊娠结局日期365天之内使用英夫利西单抗)
2、妊娠前使用组(妊娠结局日期365天之前使用英夫利西单抗)
3、未使用组(未使用英夫利西单抗，使用激素、巯嘌呤、抗生素等药物)
对分娩的“健康婴儿”定义为：
? 没有先天性异常
? 无新生儿并发症(如黄疸、早产、心脏杂音、皮质视力/精细运动迟缓、心力衰竭、血友病或斜颈)
? 无住院时间延长
? 无特殊症状
对于三组患者，使用卡方检验和Fisher精确检验分析：未使用、妊娠前、妊娠期间使用英夫利西单抗，对妊娠和婴儿结局的影响。
研究共获得了92.3%(324/351)患者明确的分娩结局。
其中，整体CD产妇的新生儿并发症发生率较低，妊娠期使用、妊娠前使用及未使用组的新生儿并发症，无统计学差异。
妊娠期使用组的自发流产率，高于妊娠前使用组或对照组，猜测可能与妊娠期间的疾病严重程度有关。
总之，这项大型前瞻性CD登记研究结果显示，妊娠过程中(无论是妊娠前还是妊娠期间)IBD患者接受英夫利西单抗治疗，没有增加不良妊娠结局的风险。
启示和影响
总体而言，对于在怀孕期间需要持续治疗的IBD妊娠期患者，未发现使用抗-TNF生物制剂会增加不良结局的风险。
之前一项回顾性研究显示，硫嘌呤治疗与不良妊娠结局的风险增加有关，比如死产、低体重和早产。
另一项美国大型妊娠登记研究发现，孕产期使用抗-TNF药物不增加新生儿先天性异常、早产和其他不良事件的风险。
但抗-TNF药物与硫唑嘌呤联合使用，会增加新生儿早产的风险。
此外，还有报告显示，妊娠期IBD患者使用糖皮质激素可能增加早产风险。
这项TREAT登记研究的数据显示，CD孕产妇在怀孕期间和产后，疾病活动度为中重度的比例较怀孕前增加，这说明妊娠期及产后患者疾病程度更严重。
而疾病严重程度增加，患者更有可能需要在整个妊娠期间继续治疗，接受硫嘌呤或糖皮质激素治疗，因此研究中很难将疾病严重程度、药物和妊娠结局完全分开。
因此，这项研究发现妊娠期使用英夫利西单抗的患者，自发流产率高于妊娠前使用或未使用的患者，可能与疾病严重程度更高有关。
值得注意的是，这项研究发现妊娠期使用生物制剂治疗的患者，新生儿并发症发生率比其它两组患者更低，这提示怀孕期间更好地控制疾病症状的重要性。
因此，这项研究证实使用在怀孕期间抗-TNF药物治疗，并没有导致不良妊娠结局的风险升高，至少在短期使用是安全的(即妊娠前3个月)。
多伦多共识声明也提出，抗-TNF药物治疗与不良妊娠结局的低风险存在相关性，妊娠期间使用药物维持缓解的短期益处可能超过潜在的风险。
因此，对于IBD活动期的妊娠女性CD患者，通过适当治疗可以有效控制不良妊娠结局的风险。
文献来源: Am J Gastroenterol. 2018 Nov;113(11):1678-1688.
作者：大岑
来源：IBD学术情报官
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