益生菌在幽门螺杆菌根除治疗中能够起到什么作用？
引言
幽门螺杆菌（Hp）是慢性活动性胃炎、消化性溃疡、胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤和胃癌的主要原因。消化不良、原因不明的贫血和特发性血小板减少性紫癜也与之密切相关。2015年京都共识一致认为，Hp感染相关胃炎是一种传染病，检测阳性的患者应接受根除治疗。目前，没有任何治疗方案可以保证100%Hp根除率。Hp根除率与许多因素相关，包括治疗方案、患者对不良反应的耐受性、患者依从性、患者遗传多态性、吸烟、糖尿病和其他因素。其中，Hp的抗生素耐药性是Hp根除治疗失败的主要原因。而随着全球抗生素耐药率的上升，Hp的根除率持续下降。在这样的情势下，微生态辅助治疗可能成为一个新思路。
人体皮肤、消化道及呼吸道中含有大量的定植微生物，这些微生物在调节人体免疫功能、抵抗病原体定植方面起着重要作用。胃部环境虽然苛刻，但除Hp外，胃内仍存在非Hp微生物群落，如链球菌和葡萄球菌，称为胃微生态群。Hp感染可影响胃微生物群的平衡，报告显示Hp阴性受试者相比Hp阳性受试者的胃微生态群的多样性更高。
Hp的黏附和毒力因子是致病的主要原因。Hp在胃内定植影响胃部原始细菌的分布和数量，并扰乱微生态平衡，导致疾病。例如，与未感染Hp者相比，Hp感染者胃中的乳杆菌较少。Hp导致微生态失衡主要是因为其产生了抗菌肽cecropin。这种肽可以使其他细菌“自体自溶”。由于缺乏这些细菌的竞争，Hp可以不受控制地进行繁殖，其产生的一系列毒力因子刺激胃上皮细胞，导致细胞凋亡和炎症。因此，增加抗生素的剂量或延长抗生素的使用期可能不仅不会提高Hp根除率，还会导致抗生素耐药性增加。
微生态治疗为Hp根除带来了新思路。重塑胃中的微生态平衡可以减少Hp定植。中国的一项研究表明，正常小鼠接受Hp悬浮液7天，由此产生的Hp感染率为30%；如果小鼠首先用庆大霉素和阿奇霉素的混合物喂养3天以消除胃内原始微生物群，则7天施用Hp可产生100%的Hp感染率；通过喂食乳杆菌和双歧杆菌悬浮液7天重建胃微生物群平衡后，Hp感染率降低至30%，Hp定植显著降低。研究结果支持了以下推测：免疫系统和正常的胃微生物群可以有效拮抗Hp的定植，而胃微生物群平衡的破坏增加了对Hp的易感性。该数据为临床使用益生菌提高Hp根除率提供了理论依据。
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益生菌在Hp根除中的循证依据
许多荟萃分析和临床试验证实，补充益生菌可以提高Hp的根除率，减少根除期间的不良反应。从文献分析可以得出结论，并非所有益生菌都对Hp具有抑制作用，并且不同的益生菌具有特定的作用。益生菌混合菌株对Hp的抑制作用大于单一菌株。单独使用益生菌不能完全消除Hp，但可以减少胃中Hp载量，降低尿素呼气试验（UBT）的delta值，以及减轻胃黏膜炎症（部分结果见表1）。
一些临床试验证明，尽管未完全根除Hp，但益生菌可降低UBT的超基准值（delta-over-baseline，DOB）。DOB值是否能够定量反映胃内Hp密度仍是一个有争议的问题。DOB值受许多因素影响，例如Hp定植密度、脲酶活性和胃排空。不同的益生菌可以通过抑制脲酶活性或降低Hp与胃黏膜的附着来降低DOB值，从而降低Hp密度。
表1 益生菌对Hp根除率影响的荟萃分析一览
（部分）
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益生菌的作用机制
产生抑制或杀死Hp的物质
益生菌可产生多种抑制Hp生长的物质并诱导宿主分泌抗体。抗菌化合物包括细菌素、乳酸、乙酸和过氧化氢（H2O2）等。不同的益生菌菌株会产生不同的抗菌物质。乳酸链球菌可以产生乳链菌肽，这种带正电荷的分子可以通过静电和疏水相互作用与细胞膜结合，然后形成可导致细胞自溶和死亡的通道。枯草芽孢杆菌会产生具有抗菌作用的amicoumacin A和异香豆素类似物，抑制Hp的生长和活性。
Hp感染特征之一是脲酶的分泌，脲酶可分解胃中的尿素从而产生氨来中和胃酸以保护细菌免受胃酸损害。大多数乳酸杆菌可产生乳酸以抑制脲酶的活性，并且乳酸对Hp有害。Fujimura等人将Hp标准菌株和加氏乳杆菌OLL2716在琼脂上共培养24小时，电子显微镜检查显示Hp呈球形，且已经失去生长能力。Hp的另一个特征是过氧化氢酶活性。益生菌可以产生H2O2，过氧化氢酶作用导致产生许多氧自由基，这些氧自由基可通过对Hp酶活性的干扰而产生抗菌作用。
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对胃部Hp定植的作用
Hp在胃上皮中的定植是致病的先决条件。Hp一端具有多个鞭毛，其为细菌提供穿透黏液厚层的机械力并定植于胃上皮细胞的表面而不是通过胃的蠕动排泄出体外。定植胃黏膜的能力是筛选可用于拮抗Hp黏附和定植的益生菌的第一步。益生菌可与Hp竞争胃上皮细胞的黏附位点，以减少胃中Hp的定植。Mukai等人发现罗伊氏乳杆菌通过分泌唾液酸神经节苷脂和硫醇盐来影响Hp的定植，唾液酸神经节苷脂和硫醇盐可抑制Hp与胃上皮细胞的糖脂连接，以及与Hp竞争唾液酸-神经节-N-四糖基神经酰胺和硫苷脂的黏附位点。体外实验证实，乳杆菌可以下调Hp黏附素sabA的表达，降低Hp与胃黏膜的黏附。其他研究证明，乳酸杆菌和Hp在胃中的生长是相互拮抗的。如果胃中存在乳酸杆菌，Hp数量将减少。
Hp感染不一定会致病，这与Hp的毒力和数量有关。当胃窦的Hp密度<105CFU/g时，就不会发展为消化性溃疡。上述观点认为，虽然口服益生菌可能不能完全根除Hp，但可以减少Hp的黏附及胃黏膜炎症。对于没有消化系统症状的儿童和老年人，口服益生菌减少Hp定植效果优于传统治疗。
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Hp感染后炎症的抑制作用
Hp感染会导致胃黏膜炎症，通过“慢性胃炎-萎缩性胃炎-肠化生-异型增生-胃癌”这一最常见的演进模式致癌。脲
酶、细胞毒素相关基因A（CagA）、空泡细胞毒素A（VacA）和中性粒细胞蛋白（NAP）是Hp的常见毒力因子。其中，NAP可激活中性粒细胞，还可促进中性粒细胞中活性氧的产生，并介导胃上皮细胞与中性粒细胞的黏附，导致Hp感染后胃炎症级联反应的激活。白细胞介素-（IL-）8是最早发现的与Hp胃炎相关的细胞因子。它是一种趋化性化合物，可以激活中性粒细胞，诱导胃黏膜细胞变性甚至坏死，还可以刺激黏膜单核细胞和树突细胞产生肿瘤坏死因子、IL-1和IL-6。树突细胞活动产生炎症级联反应。这些反应不足以清除Hp感染，却会导致慢性炎症。近年来，毒力和炎症因子被用于制备Hp相关疫苗。动物研究表明，基于NAP的口服疫苗有相当高的（80%）有效性。
益生菌调节黏膜免疫反应的机制尚不清楚。但据报道，粪肠球菌、长双歧杆菌和嗜酸乳杆菌的益生菌混合物可以耐受胃中的酸性环境并存活8小时。这三种益生菌不能减少胃中Hp的定植，但可以减少炎症因子的释放，如肿瘤坏死因子-α、IL-1β、IL-10、IL-6、粒细胞集落刺激因子，并可以降低巨噬细胞炎症反应。
图1 益生菌的作用机制
(图片来源：Bruno G, et al. Can J Infect Dis Med Microbiol. 2018 Sep 10;2018:6237239.)
结论
随着对肠道菌群研究的深入，微生态治疗越来越受到人们的关注。益生菌可以帮助提高Hp的根除率并减少不良反应。然而，只有一些特定的益生菌菌株具有这种效果。目前，微生态治疗的应用仍需面对如下挑战：首先，人类的肠道微生物区系受到各种因素的影响，如环境、饮食、遗传和生活方式，很难直接研究益生菌对人体的影响；其次，由于细菌之间的协同或拮抗作用，难以概括某些益生菌菌株在不同益生菌组合中的作用；第三，由于菌株的特异性和研究结果不一致，目前的结果可能会受到质疑。更多的答案仍需等待未来的基础研究和临床研究。
来源：Song HY, Zhou L, Liu DY, et al. What Roles Do Probiotics Play in the Eradication of Helicobacter pylori? Current Knowledge and Ongoing Research. Gastroenterology Research And Practice. 2018 Oct 16;2018:9379480. doi: 10.1155/2018/ 9379480. eCollection 2018.
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