大连溃疡性结肠炎黏膜愈合相关生物标志物的研

 一 

黏膜愈合与生物标志物

“黏膜愈合”一词最早是由临床医生Burton I. Korelitz提出，在当时这个术语仅表示黏膜的组织学变化。随着人们对“黏膜愈合”概念的深入了解，内镜缓解作为了其新的概念。但至今为止，MH仍缺少一个标准化定义，预测MH的因素在很大程度上也是未知的。众所周知，目前内镜评估为MH的金标准，但是内镜评估有它的缺陷之处，比如患者的不适、高额的检查费用以及可能出现的并发症，甚至有研究认为结肠镜检查本身可能使IBD患者的病情恶化，即使处于缓解状态也可能如此。纵观上述内镜评估的缺点，非侵入性生物标志物可能更适合评估MH。

 二 

粪便钙卫蛋白

（faecal calprotectin，FC）

2.1 粪便钙卫蛋白的特点

FC在中性粒细胞胞质中占总蛋白含量的60%，反映了嗜中性粒细胞向肠腔的迁移，所以可以用作肠道炎症的敏感标记。FC一般主要通过酶联免疫吸附试验（ELISA）或快速检测装置以一种简单的非侵入性方法，在粪便中获取其水平。此外，在其他发生炎症的液体中，如血清、尿液、脑脊液也可以检测和定量。

2.2 粪钙卫蛋白与黏膜愈合的关系

据以前的文献显示，FC的应用比内镜检查更便宜、更容易、更安全。目前，有充足的证据表明FC与内镜下MH及炎症的组织学评分密切相关。多项研究表明，FC > 300 μg/g时，对于预测MH具有61％的敏感度和89％的特异度；FC水平为115 μg/g时，预测临床缓解和MH之后的复发具有83%的敏感性和81%的特异性。FC为187.0 μg/g 的FC切断水平提示完全MH（MES = 0；UCEIS = 0，敏感性和特异性分别为0.857和0.891 12。虽然目前很多研究报道FC预测MH敏感性与特异性很高，但确有偏重。FC与FIT相比，更加侧重于监测活动性炎症的黏膜状态。

 三 

粪便免疫化学检测

（fecal immunochemical test，FIT）

3.1 粪便免疫化学检测的特点

FIT 是一种针对人类血红蛋白的抗体测定粪便血红蛋白浓度的检测方法，目前已经被用于预测UC患者的MH，其敏感性为92%，特异性为71%。在日本的许多医院都有结直肠癌筛查的FIT自动化设备，所以这种评估UC中黏膜愈合的无创方法具有广泛使用的可能。

3.2 粪便免疫化学检测与黏膜愈合的关系

HIRAOKA等在之前的研究中已经报告了定量粪便免疫化学测试的结果能有效地反映UC的黏膜状态，在此基础上，又认为连续测量静止期UC患者中FIT达到黏膜愈合时阴性FIT有助于确定临床复发症状尚未呈现的患者。与FC相比，FIT拥有的优势包括成本低、操作简单和处理干净以及使用自动测量系统进行快速测量的能力。虽然FIT在预测MH方面比较敏感，可以用于评价内镜活动，但是不能预测疾病的严重程度。

3.3 粪便乳铁蛋白（fecal lactoferrin，FL）

3.3.1 粪便乳铁蛋白的特点

乳铁蛋白是一种铁结合的糖蛋白，是多形核中性粒细胞的二次颗粒。一般在活动性IBD中，FL的浓度可增加数百倍。FL是UC中肠炎的特异性和敏感性标记，它不仅只存在于粪便中，还表达于泪液、滑膜液、母乳和唾液中。与FC相同，FL 水平也可以通过非侵入性ELISA检测来定量检测。

3.3.2 粪便乳铁蛋白与黏膜愈合的关系

大量试验表明FL对MH有预测作用，最近一项研究纳入45例UC成年白种人，使用内窥镜Mayo 评分系统在结肠镜检查中评估黏膜炎症，并分别检测了FL、FC 以及一些血清生物标志物，结果发现FC（r = 0.880，P < 0.001）和FL（r = 0.799，P <0.001）均与Mayo内窥镜评分密切相关。虽然FL与FC相比，诊断UC的准确性较低，但通过临床、内镜和组织学参数估计FL与UC活性之间的平行关系，可以发现FL可能是一种有用的非侵入性诊断工具，可用于监测治疗效果，特别是MH。

 四 

C-反应蛋白

（C-reactive protein，CRP）

4.1 C-反应蛋白的特点

C-反应蛋白（CRP）是肝脏对多种急性和慢性炎症反应产生的一种蛋白质，由五种成分组成。CRP在健康个体肝细胞分泌的循环中保持低水平（< 1 mg/L），正常值在0.20~6.10 mg/L 之间。但在IBD活动期，人体产生的CRP为5 ~ 200 mg/L。CRP在CD中比UC更敏感，且在UC中血清CRP具有较低的敏感性，因此不能单纯依赖于排除这种疾病的诊断。

4.2 C?反应蛋白与黏膜愈合的关系

CRP可以区分活跃期与静止期的UC以及反应MH的趋势，与UC的MH具有一定的相关性。虽然CRP已被提议作为UC中MH的替代标志物，但由于CRP反应性较弱、特异性较低且CRP的遗传变异可能会导致其整体较低的敏感性，所以总体的相关性较差。

 五 

其他生物标志物与黏膜愈合的关系

近年来研究者发现有许多新的生物标志物与UC的MH都有一定的关系，但是目前文献数量稀少，之后仍需要大量的实验数据加以证明。

5.1 基质金属蛋白酶9

（matrix metalloprotein-9，MMP-9）

MMP-9是参与正常黏膜防御的锌依赖酶之一，在IBD的中性粒细胞中也大量释放。粪便MMP-9与CD的任何活性指数都没有相关性，但是与UC的临床、内窥镜检查和组织学活性之间存在强烈的关联。

5.2 粪便几丁质酶3-样-1

（faecal chitinase 3-like-1，CHI3L1）

CHI3L1是40 kD糖蛋白，在许多人类癌症和以慢性炎症与组织重塑为特征的非肿瘤疾病状态中上调，血清CHI3L1升高也与类风湿关节炎、骨关节炎、肝纤维化、炎症性肠病和细菌性败血症的疾病严重程度相关。

5.3 血清三叶因子

（serum human trefoil factor 3，TFF3）

TFF3主要由小肠及结肠的杯状细胞分泌，其在胃肠道黏膜保护和溃疡修复过程中发挥重要作用，血清TFF3可作为评估UC患者MH的生物标志物。

5.4 转录血液标志物

（transcriptional blood biomarkers）

PLANELL等在内镜下共收集了152 例UC患者的全血样，用微阵列分析了25个UC个体和20个对照组的血液RNA。在几种基因中观察到HP、CD177、GPR84和S100A12与内镜活性程度的显著相关性。使用HP作为内镜疾病活动的预测指标，观察到的准确率为67.3％ ，而CRP、红细胞沉降率和血小板计数分别为52.4％、45.2％和30.3％。这说明UC患者的转录变化对内镜活动比较敏感。

5.5 脓毒症标志物（sepsis markers）

——可溶性IL-2 受体（Soluble IL?2 Receptor）

脓毒症中IL-2与CD14亚型都被报道与MH有显著关系。HOSOMI 等为了探讨脓毒症标志物是否为MH的潜在生物标志物，在一项研究中纳入68例UC患者和33例乳糜泻患者，在患有UC的患者中，无cMH患者的SIL-2R水平显著高于患有cMH 的患者。他们认为在鉴别UC中的cMH方面，sIL-2R水平具有较高的诊断价值。

5.6 粪便高迁移率族蛋白B1

（high mobility group box-1 protein，HMGB1）

HMGB1是核蛋白质分泌人类肠道发炎组织（免疫和上皮细胞），它存在于成人和儿童的粪便中。粪便HMGB1与内镜指标有显著的相关性（内镜Mayosubscore），但与疾病活动指数（Crohn 的疾病活动指数，部分Mayo评分）无关。

5.7 富亮氨酸-2 糖蛋白

（serum leucine-rich alpha-2 glycoprotein，LRG）

LRG是一种类风湿关节炎和IBD的新型生物标志物，有研究者通过ROC曲线和AUC分析比较了LRG与CRP，发现LRG在决定UC患者黏膜愈合方面具有更高的敏感性和特异性。还发现在内窥镜活动性疾病时，LRG水平显著高于MH时。

上述综述可以看出FC和FIT与UC 患者的MH的关系最为密切，与MH之间敏感度与特异度较高，二者相比各有偏重的优势。FC优于监测活动性炎症的黏膜状态，而FIT对MH的阴性结果更为敏感。FL虽然也是粪便标志物，但是在实验结果上较之上两者略有波动，缺少大量的实验数据；CRP由于反应较弱，敏感度和特异度都较差，并不适合作为预测黏膜的潜在标志物；其他新兴的标志物虽然有替代标志物的潜质，但缺少大量实验数据的支持，需要进一步进行研究。虽然目前提倡找出最适合的标志物替代内镜评估MH，也得到许多较好的试验结果，但是，这方面的研究仍然存在着不足之处有待完善。

文章来源：胡艺丽，李媛媛. 溃疡性结肠炎黏膜愈合相关生物标志物的研究进展. 实用医学杂志 2018.34（21）：3644-3647.

作者：胡艺丽1，李媛媛¹， 杨勤2

1南京中医药大学；2南京市中医药大学附属南京中医院

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