大连炎症性肝损伤的病理学鉴别诊断

1.1  急性病毒性肝炎

是由病毒感染引起的急性肝脏炎症和坏死，包括具有传染性的甲、乙、丙、丁、戊型肝炎，和其他如EB病毒、疱疹病毒、巨细胞病毒和腺病毒等引起的急性肝脏炎症改变。

1.1.1共同特点   

镜下：主要表现为全小叶性急性炎症病变，肝细胞变性、坏死，炎性细胞浸润，伴有明显肝细胞再生。小叶内许多肝细胞呈水样变性或气球样变性，使肝细胞肿大，胞浆疏松，淡染；其间常夹杂呈嗜酸性变的固缩肝细胞，并有凋亡小体形成散在的点、灶状坏死。还可见肝细胞呈活跃再生，胞核增大、双核或出现多核；肝窦Kupffer细胞活跃增生，窦内淋巴细胞、单核细胞增多；由于大小不一的多种细胞交杂，又有肝窦挤压，使肝索排列极不整齐，小叶内组织图像杂乱，但整个小叶轮廓清楚。汇管区呈轻-中度炎症反应，主要为淋巴细胞、单核细胞浸润，偶见中性粒细胞及嗜酸粒细胞，小胆管结构正常。

特殊染色：网状纤维染色可见肝小叶内有点灶状网状支架坍塌，但肝内无明显纤维化。有时可见淤胆，毛细胆管内胆栓形成，坏死灶增多，同时可见较多吞噬脂褐素的Kupffer细胞呈灶状聚集。

1.1.2各类型病理特点

（1）急性甲型肝炎

病变多数较轻，很少演变成慢性。

镜下特点：①汇管区炎症、淋巴细胞较多，常波及汇管区周围引起小叶周边炎症；②小叶内中央静脉周围淤胆，而肝细胞损伤及炎症相对较轻。

（2）急性乙型肝炎

镜下：急性乙型肝炎的病理变化呈多样性，肝细胞弥漫肿胀，呈气球样变伴不同程度的肝细胞嗜酸性变及点、灶状坏死，病变以小叶中心为重。急性乙型肝炎中毛玻璃样肝细胞少见，脂肪变性亦不常见，汇管区炎症较轻。部分病变较重，坏死灶融合形成以Ⅲ带为中心的桥接坏死，但多能恢复。免疫组化：HBsAg大多为阴性，可能与受染肝细胞大多已被有效清除有关。

（3）急性丙型肝炎

镜下：常见片状以大泡性脂肪变性为标志的变性区，该区肝细胞明显肿大，胞浆丰富，嗜酸，核亦增大，部分细胞内含大小不等的脂滴，并形成大泡性脂肪变性。其余部分肝细胞相对较小且均匀，常呈轻度水肿，可见点状小坏死灶，易见嗜酸小体；窦内常见有成串的单个核细胞浸润，但多不伴肝细胞损伤；汇管区炎症轻微，但可见小胆管损伤，淋巴细胞聚集，甚至有淋巴小结形成。

（4）急性丁型肝炎

少见，绝大多数与乙型肝炎相伴，小叶内坏死常常较重。

（5）急性戊型肝炎

不转为慢性，可发生重型肝炎。镜下常有较明显肝细胞肿胀、凋亡、坏死及淤胆。Kupffer细胞活跃增生，吞噬脂褐素；汇管区炎症水肿，伴汇管区周围炎症。

虽然急性病毒性肝炎的各种类型自有其“个性”的病理改变，但值得注意的是，诊断和治疗主要依赖于症状、体征和实验室检测，病理仅为辅助诊断手段。

1.2 慢性病毒性肝炎

是由病毒导致的肝脏慢性炎症性病变，炎症持续6个月以上无改善。慢性病毒型肝炎主要为慢性乙型肝炎，伴或不伴丁型肝炎；慢性丙型肝炎。

1.2.1共同特点

原发性肝细胞损伤、汇管区炎症及肝纤维化。按照肝内炎症活动度和肝内纤维化程度，分别分为0~4级（G）和0~4期（S）（表1）。

1.2.2各类型病理特点

（1）慢性乙型肝炎

除慢性肝炎的基本病变外，还有以下特征：毛玻璃样肝细胞，明显的汇管区炎症，浸润的炎细胞主要为淋巴细胞，少数为浆细胞和巨噬细胞，并可破坏界板引起界面性肝炎。可见纤维间隔带形成或伴有肝硬化。炎症活动度与纤维化程度不同步。免疫组化：HBsAg阳性表达有细胞质弥漫型和包膜型。肝内有大量表面抗原阳性细胞，说明病变大多为慢性。HBcAg阳性表达有核型和浆膜型。

（2）慢性丙型肝炎

小叶内病变较轻；汇管区淋巴细胞聚集浸润，形成淋巴滤泡，伴或不伴有生发中心；小胆管见于滤泡内或一侧，一般损伤程度不重，主要为上皮细胞肿胀，空泡变形成，核排列不规则和假复层，少数可见淋巴细胞入侵，局部基底膜断裂，发生胆小管损伤；肝细胞大泡性脂肪变性。汇管区周围纤维化明显。肝纤维化、肝硬化率高，易并发肝癌。

（3）慢性乙型/丙型肝炎的病理鉴别特点

早前有学者提出肝细胞脂肪空泡变可以被认为是丙型肝炎的病变特点之一。近来又有临床试验表明，慢性丙型肝炎患者发生脂肪肝的概率明显高于慢性乙型肝炎患者，两者并发脂肪肝可能与脂代谢异常有关；慢性丙型肝炎并发脂肪肝患者肝组织炎症及脂肪病变程度重于慢性乙型肝炎。此外，张泰和等提出丙型肝炎的小叶坏死较乙型肝炎轻，炎性浸润往往形成窦周隙串珠状浸润；在慢性丙型肝炎中，汇管区炎症伴滤泡的形成；汇管区纤维化、纤维间隔及星型疤痕的形成这3种病变亦是丙型肝炎与乙型肝炎相鉴别的病理特点。

DILI是由于药物或其代谢产物引起的肝细胞损伤。DILI组织病理学表现缺乏特异性，不同患者不同时期的病理改变在程度上也有很大差异，其基本病理改变可分为急性和慢性。急性药物性肝损伤表现为急性炎症、急性肝坏死、脂肪变性、血管变性、淤胆性肝炎等；慢性药物性肝损伤包括慢性肝炎、肉芽肿性肝炎、脂肪肝、肝硬化，肝血管损伤及肝肿瘤等。Kleiner等通过总结249例DILI病例，发现DILI主要病理损伤类型包括急、慢性肝炎型，急性、慢性胆汁淤积以及胆汁淤积性肝炎。

免疫组化：有研证实DILI的肝组织学在肝窦及汇管区炎细胞的募集、激活及浸润，与CD68、CD163+Kupffer细胞、CD20+B淋巴细胞、CD8+T淋巴细胞、mum-1+浆细胞浸润有关。这些免疫标志物的应用将是组织学诊断DILI的有效补充。特殊染色：D-PAS呈品红色。可用于观察急性肝坏死灶内的蜡质样肝细胞。蜡质样肝细胞是指Kupffer细胞吞噬坏死肝细胞残骸，脂褐素在胞体内聚集，胞体肿大的肝细胞。

鉴别诊断：由于DILI无特征性病理改变，不同药物所致肝损伤有相同或不同的病理学表现，同类药物也可能导致相同或不同的病理损伤模式，因此光镜下的病理图片很难直接与其他原因导致的慢性肝炎区分。但病毒学检查是鉴别药物性肝炎和慢性病毒性肝炎的重要依据。典型的自身免疫性肝炎具有的玫瑰花结结构也可作为两者相鉴别的一大特点。此外，除了用药史，DILI在不同汇管区之间炎症程度变化大，且在淋巴细胞的背景上常见嗜酸粒细胞浸润，坏死则常见中央静脉周围融合性坏死，这些基本病理改变有助提示临床DILI的存在。

AIH是由自身免疫反应引起的肝脏进行性慢性炎症。AIH的基本病理改变为活动性慢性肝炎，包括肝细胞的损伤、坏死，炎症细胞浸润和纤维化，并具有一定形态特征：

①汇管区中度淋巴细胞和大量浆细胞浸润

②破坏周围交界区肝板肝细胞，形成碎屑样坏死，及界面性肝炎，重型可并发桥接坏死和融合性坏死

③小叶内肝细胞肿胀，气球样变性，肝板增厚，肝细胞形成腺体样或玫瑰花结样结构

④穿入现象: 即淋巴细胞主动进入肝细胞的现象，多见于界面炎附近，是 AIH 的又一典型组织学表现。

1999年AIH国际诊断积分标准中涉及病理的参数有3项：即界面性肝炎、淋巴-浆细胞浸润、肝细胞花结，其分值分别为3分、1分、1分，3项病理改变全具备者加5分，不具备者减5分。

免疫组织化学： MUM-1，CD138。

鉴别诊断：由于AIH临床症状与其他慢性肝脏疾病十分相似，因此区别有一定困难，需在肝脏组织病理学的基础上结合病原学、免疫学和肝脏生化学等检查结果综合判断。与病毒性肝炎鉴别最特征的病理图像改变是肝细胞具有玫瑰花结样结构。对于乙型肝炎来说，免疫组化HBsAg/HBcAg染色有一定帮助。此外，借助免疫组化，MUM-1和CD138抗体在AIH中的阳性表达率及阳性强度明显高于病毒肝炎、药物性肝炎等其他慢性肝炎［11］。

PBC是一种原因不明、以肝内小胆管非化脓性进行性炎性肝损伤为特征的胆汁淤积性自身免疫性疾病，基本病理改变为小叶间胆管损伤，胆管周围淋巴细胞浸润、肉芽肿形成；肝纤维化和肝硬化。一般将PBC分为4期：Ⅰ 期（非化脓性胆管炎期），汇管区小叶间胆管炎性损伤，混合性炎细胞浸润，肉芽肿形成，炎症主要限于汇管区。Ⅱ 期，细胆管增生，汇管区炎症可以突破界板伸入小叶内，形成界面性肝炎，同时，可见汇管区周围细胆管增生且呈特征性旺炽性胆管改变，形成胆管性界面炎。Ⅲ 期（纤维化期），汇管区及间隔周围界面炎范围扩大，纤维隔增宽以及瘢痕形成。Ⅳ 期（肝硬化期），汇管区胆管缺失和纤维化，纤维间隔包绕肝小叶，肝细胞小结节再生，假小叶形成，最后导致肝硬化。胆管缺失的传统定义是在至少含10个门管区的足量标本中，50%的门管区内小叶间胆管缺失。

免疫组化： CD11c，CK19，IgM和IgG。

鉴别诊断：肉芽肿是PBC相对特异性的表现，但常因活组织检查标本组织小或炎症细胞聚集而不易辨别，应用CD11c 免疫组化染色可显著提高PBC肉芽肿的检出率，提高PBC的诊断概率；PBC最重要的特征是汇管区肉芽肿和小叶间胆管消失出现，用CK19对Hering管上皮有效标记，能及早发现汇管区内Hering管的减少或消失，可提示早期PBC，有利于疾病的早期诊断。Moreira等发现AIH患者肝组织汇管区中浆细胞主要表达IgG，而PBC主要为IgM。沈冰等亦证实了该实验结果，并且提出该结果可用于实际工作中，有助于PBC和AIH的鉴别诊断。

PSC是以胆管非特异性炎症及纤维化为特点的慢性进行性疾病。PSC基本的组织学改变是中到大胆管周围呈现“葱皮样”的管周纤维化，胆管上皮变性、萎缩，严重时管腔消失以及胆管最终被透明变性的瘢痕组织所取代。在病理组织学上将PSC可分为4期：

Ⅰ期：即门静脉期，炎症改变仅仅局限在肝门区，包括淋巴细胞浸润，有时为嗜中性粒细胞向胆管浸润，胆管上皮变性坏死等，可以有不同侧重的表现，还可以出现胆管上皮的血管化和胆管增生。

Ⅱ期：即门静脉周围期，病变发展到肝门周围实质的炎症性改变，出现肝细胞坏死、胆管稀疏和门静脉周围纤维化。

Ⅲ期：即纤维间隔形成期，纤维化及纤维间隔形成和(或)桥接状坏死，肝实质还表现为胆汁性或纤维化所致的碎屑样坏死，伴有铜沉积，胆管严重受损或消失。

Ⅳ期：即肝硬化期，出现胆汁性肝硬化的所有表现。中等及大胆管周围同心圆状纤维化虽然是该病的特征性的病理改变，但穿刺标本的局限性或是由于切面不同，不是每个汇管区都能见到小叶间胆管，胆管上皮的免疫组化染色能够帮助判定。

免疫组化：CK19或CK7可用于观察胆管上皮。特殊染色：Masson染色（胆管周围同心圆状纤维瘢痕呈蓝色）。

鉴别诊断：虽然 PSC具有组织学典型特征“葱皮样”纤维化，但较少出现。虽然肝活组织检查不能直接诊断PSC，但组织学胆管处瘢痕和管周纤维化的出现支持PSC，肉芽肿形成和小胆管缺失则更倾向于PBC的诊断。

引证本文：蒋丽琳， 沈剑波， 汤鸿， 等. 炎症性肝损伤的病理学鉴别诊断［J］. 临床肝胆病杂志, 2018, 34(11): 2278-2282.

作者：蒋丽琳，沈剑波， 汤鸿， 陆忠华   来源：临床肝胆病杂志

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