大连历经70年，发文3000多篇，致敬如此伟大的研

故事首先从两个“弗莱明”开始说起。

在20世纪初，传染性疾病盛行，当时美国的三大死亡原因分别为肺炎、肺结核和传染性痢疾。1928年英国科学家弗莱明（AlexanderFleming）首先意外发现了青霉素，后经过牛津大学研究团队研发出一种具有强大杀菌作用的药物，结束了人类传染病在当时几乎无法治疗的时代，传染性疾病的死亡率开始明显下降。

然而短短十几年的时间，新的流行病取而代之，心脏病开始成为美国最主要的死亡原因。当时的美国总统罗斯福同样无法幸免，根据医生记录，二战期间罗斯福的血压已经上升到188/105mmHg，如果按照现在的高血压指南已经可以诊断为极高危了。

但是，由于当时人们对于血压的认知甚少，血压升高被看作是人类随着年龄增长而自然衰老的一个正常过程，未能给予足够的重视和有效的治疗。1945年，罗斯福总统最终因出血性卒中逝世（血压300/190mmHg）。

由于心脏和循环系统疾病已经严重威胁到美国国民健康，1948年杜鲁门总统签署国家心脏法案，成立美国国家心脏研究所，后更名为美国国家心、肺、血液研究所（National Heart Lung and Blood Institute，NHLBI），共拨款50万美元，开始进行为期20年的心脏病流行病学研究。研究选址在美国东北部的弗莱明翰小镇（Framingham），谁也不会想到，Framingham小镇在未来会成为改变美国甚至全球人类心脏疾病的地方。

下图为Framingham小镇的城市标牌，上面写着Home of The Framingham Heart Study以及The TownThat Changed American’s Heart。

Framingham小镇作为这次心脏病研究的首选之地，当然有它得天独厚的优势。

1、天时

正如上面所述，20世纪40年代，心血管疾病（CVD）已经成为美国人群的主要死因，几乎占总死亡的一半，严重威胁着美国国民健康。但当时人们对于CVD的病因和有效防治措施，几乎没有科学的认识，也缺乏相关的高质量研究。当时由哈佛医学院预防医学系主任Rutstein教授和马萨诸塞州综合医院心脏病专家White教授联合主张，建议将心血管疾病的研究设立在Framingham小镇。

2、地利

Framingham位于美国马萨诸塞州东部，地理位置理想，在地域上接近哈佛医学院和波士顿大学，很容易获得美国最权威医疗机构的咨询、帮助和支持。同时，由于当时Framingham已由农业社区转变成为工业城镇，被认为是20世纪40年代美国中产阶级的一个代表，具有较好的代表性。城镇居民失业率低，人口相对稳定，便于进行长期随访。

3、人和

Framingham 的居民基本上是白人，共约28000名，拥有足够多的人口数量作为样本以纳入研究。小镇医务人员都非常支持这项研究，小镇居民也都充分配合。当地卫生部门完善，工作人员能够积极帮助提供死亡信息等重要统计数据。Framingham曾于1918年成功参与过美国政府开展的—项近30年的肺结核防治研究，这种极具合作的研究精神在Framingham居民中一直延续存在。

下图为Framingham小镇在美国版图中的地理位置

下图为Framingham的小镇风光

1、研究初期

FHS从1948年开始建立第一代队列人群（Originalcohort），招募Framingham小镇没有发生CVD及其他重要疾病的居民，截止到1952年共纳入5209名研究对象，年龄30～62岁，每间隔2年随访1次。

FHS研究初期主要致力于传统CVD流行病学研究，研究者们尽可能记录一切能够观察到的信息，并进行相关的医学检测，如临床症状、血液生化指标、心电图、放射影像资料等。FHS在发表初期研究结果时，首次提出疾病“危险因素Risk Factor”的概念，这一概念几乎在以后所有的医学研究中一直都在沿用。

2、终止危机

1966年，为期20年的研究资助承诺接近尾声，美国国家心脏研究所召开委员会，会议验收了FHS的研究成果，认为FHS已经积累了关于心脏病的大量数据，验证了初期的研究假设，可考虑终止该项研究。

但为了使FHS能够继续进行下去，研究人员在前任和现任设计者Dawber和William Kannel博士的带领下，开始四处奔波筹集私人基金来资助这项研究。随后尼克松总统开始介入，允许其继续完成研究使命。1971年，波斯顿大学与国家心脏研究所达成一致，决定为FHS提供研究资助，FHS得以继续进行。

3、远见卓识

随着资助基金的恢复，FHS于1971年开始招募最初Original cohort的子代及其配偶，进行新的第二代人群（Offspring cohort）队列研究，本次研究共招募5124人，每间隔3年随访1次。

随着科技的进步，FHS开始引进新的测量技术与方法进行调查，如超声心动图、颈动脉斑块测量、运动试验、动态心电图（Holter监测）等。

从20世纪70年代末开始，美国的心血管病死亡率出现“拐点”，从不断上升转为持续而平稳的下降，应该说FHS的研究成果及其发挥的作用在其中功不可没。从现在看来，FHS研究者在早期就开始了基于家庭成员的队列研究，是非常有先见之明和远见卓识的。

4、人群拓展

由于FHS前期纳入的研究对象主要是白种人和欧洲血统的居民，研究人员也逐渐意识到研究结果可能无法很好地外推到其他种族人群，于是FHS便决定拓展研究人群，相继开展了Omni cohort 1和Omni cohort 2研究。

Omni cohort 1研究开始于1994年，共招募506名研究对象，包含非裔、拉丁美裔、亚裔、印度裔、太平洋岛民以及美国原住民等多种族居民，用以分析不同种族人群之间CVD的异同。10年后的2003年，Omni cohort 2研究在前期研究的基础上，进一步纳入了410个少数民族参与者。目前Omni cohort 2已经开始了第三轮随访调查，预计到2019年完成本轮随访。

5、新世纪新阶段

进入到新的21世纪，FHS研究人员开始探讨基因和环境因素对CVD影响。2002年FHS开始招募新一代参与者，即第三代队列研究Third Generation cohort（Gen III），标志着FHS研究进入了一个新阶段。GenIII由Offspring cohort的后代组成，截止到2005年共招募4095人，目前Gen III也开始了第三轮随访检查，预计到2019年完成本轮随访。

现阶段FHS致力于开展关于CVD风险的基因多态性研究和全基因组关联分析（Genome-WideAssociation Study，GWAS），进而探讨遗传定位和疾病之间的关联性，目前已经得到了一些令人振奋的基因组分析结果，FHS也被认为是“正在成为心血管病遗传流行病学的黄金标准”。

下图为FHS Gen III和Omni cohort 2第3轮随访调查的检查项目清单

根据FHS官方统计，从1951年发表第一篇研究论文开始《Epidemiological approaches to heart disease: the Framingham Study》，截止到2018年8月，全球基于FHS发表的文章已经达到了3698篇，文献发表数量呈现几何速度增长，仅仅是从2010年到2018年的这近10年里，就有1608篇论文发表。目前FHS研究结果也不再仅仅局限于心血管疾病领域，而是对其他各个疾病领域都产生了巨大的影响。

下图为基于FHS发表的文章数量情况，增长速度呈现指数增长（每十年）

下图为1961年FHS发表的一篇非常重量级的论文，该论文报告了冠心病（CHD）随访6年的分析结果，并首次提出了CHD“危险因素Risk Factor”的概念

70年来FHS硕果累累，每一步的发展和进步都或多或少影响着人们的生活和临床实践，下面我们就来回顾一下FHS在70年的研究历程中，那些具有历史标志性意义的大事记，如果其中小咖没有提到的，也欢迎大家一起来补充。

下图为1998年FHS发表的一篇经典的冠心病10年风险预测评分工具，该风险函数成为美国国家胆固醇教育计划（NCEP）成人治疗方案（Adult Treatment Panel，ATP）计算CHD风险的基础。该模型将危险因素进行分层，代替原有的连续变量形式，有助于医生更快速地对患者进行风险评估。

下图为FHS官网

（https://www.framinghamheartstudy.org/）列出的各种疾病的风险评分工具，包括冠心病、心衰、房颤、脂肪肝、高血压、糖尿病、卒中等多种疾病。

1、Thanks to Participants

一个成功的高质量的科学研究离不开几个最基本的要素，例如研究人员的科学严谨、工作人员的一丝不苟以及研究参与者的无私奉献。很少有研究可以像FHS这样，从第一代研究对象开始，到第二代再到第三代，持续70年还能保持这样高的随访率和参与积极性，FHS第一代参与者的失访率不到4%，可以说是一个奇迹。

目前已累计有超过15000名参与者加入到FHS的研究中，极具志愿精神和利他精神。当时第一代队列人群中年龄最小的参与者，如今已经99岁了，现在仍然在世的第一代参与者中最高年龄也已达到了110岁。

FHS这样评价和感谢它的每一位参与者：

“Every FHS participant is UNIQUE（独一无二）and makes a contribution that no one else in the world can make. Each FHS participant is IRREPLACEABLE (无可取代)”

2、Proud of FHS

同时，对于每一位参与者来说，能够参与到FHS的研究中，已经成为他们人生中引以为傲的一件事情，他们认为参与FHS就是自己对社会的一种回馈。几乎每天在诊所中都会有参与者对工作人员说：“我一辈子都在等这一天的到来。”。

即使他们当中有的已经搬离了Framingham小镇，甚至远在国外，也会不远千里在FHS进行随访时回来接受复查。他们会鼓励自己的下一代、第三代家人或者是邻居都加入到FHS中来，他们当中有的也成长为FHS的研究人员，更好的为FHS贡献着自己的力量。

FHS参与者及其家人这样描述他们参与FHS的感受：

“My father always talked about how proud he was to be part of the Framingham Heart Study”

“I am amazed how many people knew about the Heart Study, even in Europe. It has been an honor to be part of the world-renowned Framingham Heart Study.”

“My mother said it was a great thing to do; she, her husband,and her parents were always happy to go in for the exams.”

下图为FHS 70周年（1978-2018）纪念logo，图中“Thanks to You”表达了FHS对每一位参与者的感谢和敬意

1、FHS将CVD这种慢性疾病在人群中的大规模发生同样视为疾病的“流行”，这是在观念上的巨大变革，更新了当时人们认为只有传染病才能流行的观点；

2、FHS明智的将一些简便易行的生物学与行为学指标作为观测指标，例如血压、体重、胆固醇、吸烟、饮酒等，并首次提出“危险因素Risk Factor”的概念，发现了大量与疾病发生发展有因果关系的极具实用价值的评价指标；

3、FHS将前瞻性流行病学的研究方法引入到慢性病的研究中，尤其是CVD的研究，积累了CVD的发病率、患病率及死亡率等宝贵资料；

4、FHS与当时流行病学研究中女性数量极少甚至没有的情况相反，第一次将女性纳入研究，且女性数量超过了研究对象的一半。同时在后期的分析中也按照性别进行了分层，分别报告了不同性别的风险预测评分工具；

5、FHS拥有世界上样本量最多、观察时间最长的人群家族资料，研究对象涉及三代人群，便于比较亲代和子代在同年龄疾病谱的异同，从而挖掘可能的遗传基础；

6、FHS一开始重点关注冠心病的研究领域，而后迅速扩展至卒中、心衰、外周血管疾病、心率失常等疾病，近年更延伸至其他领域，例如肿瘤、神经疾病、痴呆、骨质疏松和关节疾病、糖尿病、肾病、眼病、听力障碍等，研究领域非常广泛；

7、FHS促进了临床与流行病学研究之间的联系，促使临床医生更加重视心血管疾病的防治，更好的为临床治疗决策提供科学的证据支持。

（PS：FHS的划时代意义当然远远不止上述几条，每一个人都会有自己不同的解读，欢迎大家一起来参与讨论，发表自己的看法）

下图为FHS调查过程中的工作照

从1948年到2018年，在70年的研究历程中，Framingham Heart Study取得了丰硕的成果，几代研究者们一直秉承始终如一、追求真理的精神，与时俱进，敢为人先，追求卓越，让Framingham Heart Study成为医学研究领域的典范，Framingham Heart Study的发展和未来也更加值得我们期待！

当然我们也可以看到，在中国，越来越多高质量的国内研究开始在国际舞台上发出自己的声音，越来越得到国际同行的认可和点赞，中国研究同样为促进全人类的健康进步发挥着至关重要的作用！我们也希望中国的研究能够越来越好！

最后再一次向伟大的FraminghamHeart Study致敬，向流行病学致敬！

作者：龚志忠   来源：医咖会