大连让临床医生头疼的难治性溃疡性结肠炎到底

难治性溃疡性结肠炎由美国学者1992年首次提出，并逐渐被广泛认可。难治性溃疡性结肠炎定义为对激素、免疫抑制剂治疗无效或对激素依赖、不能耐受激素的UC患者，具有经规范化、系统化的内科治疗后仍无效、病情长期不能缓解、易反复发作等特点。故此类患者临床处理较为棘手，给临床医生带来诸多挑战，后续治疗方案的选择仍存在争论，成为IBD学界的热点及难点。本综述参照国内外文献对其处理做一介绍。

难治性溃疡性结肠炎定义

难治性溃疡性结肠炎主要是指糖皮质激素治疗抵抗或依赖的UC患者。糖皮质激素治疗抵抗是指UC患者经泼尼松或相当于泼尼松0.75 mg/（kg?d）治疗超过4周，疾病仍处于活动期。糖皮质激素依赖是指UC患者虽能保持疾病缓解，但激素治疗3个月后泼尼松仍不能减量至10 mg/d或在停用激素3个月内复发的患者。此定义主要是针对中度UC患者, 不包括重度UC患者。若针对重度UC患者，激素抵抗型重症UC是指使用糖皮质激素剂量等效于氢化可的松400 mg/d或甲泼尼龙60 mg/d（3~5 d）无效。部分学者认为难治性溃疡性结肠炎还包括对免疫调节剂治疗应答不良的UC患者，即硫唑嘌呤（AZA）[1.5~2.5 mg/（kg?d）] 或6-巯基嘌呤（6-MP）[0.75~1 mg/（kg?d）] 治疗至少3个月，疾病仍活动或复发的患者。

难治性溃疡性结肠炎原因

2.1 合并机会感染

溃疡性结肠炎往往容易合并巨细胞病毒（CMV）及难辨梭状芽胞杆菌（CDI） 感染，从而影响UC患者的疗效。吴东等的报道提示机会性感染可加重UC病情，增加医疗花费，是预后不良的危险因素。早期发现并正确治疗有助于改善预后。

2.1.1 CMV

CMV是人类疱疹病毒组中最大的一种病毒，一般多数成人被感染后潜伏在人体内，当机体免疫力低下或UC患者受到炎症反应影响时被激活，且合成和分泌大量的毒性物质，使肠黏膜组织受损，进而加重UC的病情同时影响其药物疗效。有研究报道，4.5%~16.6％合并CMV感染，并且在需要行结肠切除术的重症UC患者中检出率高达25％。 相关报道提示CMV感染可能在一定程度上加重UC病情，影响疗效以及预后。因此，重度及难治性UC常规筛查CMV感染显得至关重要，特别是当出现高热、稳定的病情迅速恶化、强化治疗3天无效的患者，更要重视CMV感染的筛查。CMV感染常用检测方法有血清学检测包括CMV-IgM和CMV-IgG、病毒培养、CMV抗原检测、实时荧光定量PCR CMV病毒DNA的检测及肠道黏膜组织HE染色及免疫组化等，其中病毒培养检测周期较长，培养的环境要求严格，只适合用于科研途径。临床上组织HE 染色及免疫组化方法是确诊CMV肠炎的金标准。治疗常用更昔洛韦抗病毒治疗，不耐受更昔洛韦或治疗失败患者推荐联合使用膦甲酸钠，也有报道认为丙种球蛋白与更昔洛韦联用可以提高疗效。

2.1.2 CDI

CDI是厌氧、产芽孢、产毒素的革兰阳性杆菌。IBD是CDI感染的独立危险因素，尤其是UC患者。UC每次发作时均推荐筛查CDI，特别是白细胞增多、近期抗生素使用患者、症状突然恶化或缓解期UC复发加重的患者更要警惕合并CDI感染。早发现、早诊断、早治疗有助于改善疾病的预后和预防院内传播。CDI的检测方法包括粪便产毒菌培养和细胞毒性中和试验，酶免疫测定（TcdA 或TcdB） 或共同抗原（谷氨酸脱氢酶） 以及聚合酶链反应。核酸扩增试验（NAAT）方法包括聚合酶链反应、基因芯片技术以及环介导等温扩增技术。NAATs的敏感度为77%~99%，特异度为94%~100%。因此，在很多机构，实时聚合酶链反应为基础的技术正成为检测艰难梭菌的首选诊断试验。考虑到上述检测方法的敏感度、特异度和测试时间，临床一般采用细胞毒性试验或NAAT。甲硝唑仍然是轻至中度CDI感染患者治疗的首选；中重症CDI感染推荐万古霉素125 mg，每日4 次；复发性CDI感染可选用口服非达霉素200 mg，每日2次。粪菌移植可作为CDI感染复发候选治疗方案。因此确定是否为难治性UC，首先需要排除是否合并各种机会感染，并进行相应的治疗。

2.2 激素依赖及激素抵抗

糖皮质激素依赖及抵抗的机制认为可能涉及以下几方面：

（1）多药耐药基因（MDR1）的过度表达，使P-糖蛋白调节的靶细胞外排糖皮质激素增加而导致胞浆糖皮质激素浓度降低。

（2）糖皮质激素受体（GR）功能异常致糖皮质激素信号途径受损。

（3）可分泌促炎介质（NF-κB）的上皮细胞活化，导致糖皮质激素受体转录活性受抑制。

2.3 免疫调节剂治疗应答不良

主要是指对AZA或6-MP治疗无应答的患者，目前机制尚不清楚。

2.4 合并心理疾患

心理疾病也成为难治性UC的原因之一，有诸多研究表明心理因素加重炎症性肠病（IBD），尤其是抑郁。提示我们需要更严格的IBD心理干预测试。在IBD患者，躯体化症状（somatization）和反应形式（reaction-formation） 是疾病健康相关生活质量（HRQOL）的独立相关因素，这可能与心理干预有关。因此针对心理因素的干预治疗对UC治疗是有益的。

难治性UC 治疗

在排除机会感染及合并心理疾患等因素后对难治性UC采取针对性的治疗。

3.1 中度难治性UC 患者治疗

3.1.1 免疫抑制剂治疗

硫嘌呤类药物主要用于激素依赖或氨基水杨酸制剂不耐受的中重度UC 患者的维持治疗。硫嘌呤类药物尽管只进行了小型的临床试验，但结果均提示可用于糖皮质激素依赖患者的维持治疗。甲氨蝶呤（MTX）在UC的诱导缓解及维持缓解方面仍存在争议。2012年ECCO、2015年多伦多共识均不建议使用MTX单一疗法诱导或维持UC患者的完全缓解。

3.1.2 生物制剂

对于免疫抑制剂如AZA 或6-MP应答不良的的中度UC患者可酌情选择生物制剂进行治疗，主要包括抗肿瘤坏死因子-α（TNF-α） 单抗如英夫利昔单抗（IFX）、阿达木单抗（ADA）、赛妥珠单抗、戈利木单抗等，α₄β₇ 整合素单抗如维多珠（vedolizumab），非选择性JAK抑制剂如托法替尼（Tofacitinib）等。

3.1.3 白细胞分离法（LCAP）

LCAP是一种血液净化技术，即通过滤过、吸附等方法去除外周血中的白细胞以减轻致炎细胞及其释放的物质对机体免疫攻击。近年来，粒细胞单核细胞吸附分离（granulocyte and monocyteapheresis，GMA） 已经被证明对炎症性肠病的治疗有效。Thanaraj等一系统评价提示GMA比常规药物治疗有更高的缓解率。

3.1.4 FMT

FMT治疗UC汇总分析表明，FMT有望用于UC治疗。三项随机对照试验研究FMT应用于UC治疗，Moayyedi等报道FMT治疗与安慰剂相比缓解率显著升高（24％对5％）。Paramsothy等也有类似报道，FMT治疗缓解率显著高于安慰剂组（27％对8％）。但Rossen等报道FMT与对照组缓解率差异无统计学意义（30％对20％）。其他研究主要是病例系列报道。尽管很多研究者看好粪菌移植用于IBD治疗，但尚需要将来的更多更广泛的高质量的随机对照试验来验证其疗效及安全性。

3.1.5 干细胞移植

Tang等报道大鼠UC模型研究显示，静脉移植间充质干细胞（MSCs）迁移并分布到结肠以有效缓解UC的症状，而粒细胞集落刺激因子（G-CSF）通过抗炎作用和UC病理特征的改善来增强这种作用。Kniazev等对44例慢性连续或慢性复发性IBD患者分别进行英夫利昔单抗治疗、间充质干细胞治疗及5-氨基水杨酸制剂和糖皮质激素标准治疗，结果显示MSC移植降低大多数促炎细胞因子的水平。综上基础研究证实移植的干细胞可定居于肠道上皮。目前接受干细胞移植治疗的病例数有限，干细胞来源各异，输注的方式和剂量也不相同。因此，短期内不能得到确切的结论，仍需要周密详细的试验设计来进一步严格验证和谨慎论断。

3.2 重度难治性UC患者治疗

3.2.1 神经钙调蛋白抑制剂

环孢素A（CyclosporineA，CsA）：是一种神经钙调蛋白抑制剂，抑制T淋巴细胞和减少各种促炎细胞因子如IL-2、TNF-α等，起效快，半衰期短，主要用于激素依赖或抵抗型重度UC患者诱导缓解治疗。CsA治疗SUC的短期有效率可达64%~90%，可有效减少急诊手术率。CsA需密切监测血药浓度，并逐渐过渡为硫唑嘌呤治疗。

他克莫司（tacrolimus，FK506）：是另一种新型神经钙调蛋白抑制剂，其免疫抑制作用显著强于CsA，而其毒副反应相对较轻，用于激素依赖或抵抗的中重度UC患者诱导缓解治疗。适宜的血清浓度为10~l5 μg/L。一般推荐剂量为0.0l~0.02 mg/（kg?d）静脉滴注或0.1~ 0.2 mg/（kg?d） 口服。他克莫司治疗窗窄，药动学个体差异大，需密切监测血药浓度。

3.2.2 生物制剂

抗TNF-α单抗包括英夫利昔单抗（IFX）、阿达木单抗（adalimumab，ADA）、赛妥珠单抗、戈利木单抗等，通过与淋巴细胞表面的TNF结合诱导抗体依赖性细胞毒作用和促进淋巴细胞凋亡，从而抑制炎症，主要用于治疗激素依赖或抵抗的中度UC或重度UC患者诱导缓解及维持缓解治疗。其中IFX是临床应用最广泛的抗TNF-α单抗。更多学者进行了小样本开放性试验报道IFX对治疗中至重度UC的临床有效率在40%~50%。目前欧美炎症性肠病处理指南均明确提出英夫利昔可用于治疗激素及免疫抑制剂无效或不能耐受的UC患者。IFX不良反应主要包括各种机会感染、输液反应、迟发性变态反应、神经脱髓鞘、与IFX免疫源性相关的耐药性产生及药源性狼疮等。

ADA与戈利木单抗均是抗人肿瘤坏死因子（TNF）的人源化单克隆抗体。Reinisch等在北美和欧洲94个中心进行的8周、多中心随机双盲安慰剂对照研究显示，ADA（在第0 周160 mg，在第2周80 mg，在第4周和第6周40 mg）可有效诱导缓解激素和（或）免疫抑制剂治疗无效的中度至重度活动性UC患者。

维多珠单抗（vedolizumab）是靶向α₄β₇ 整合素的人源单克隆抗体，能特异性地与表达于淋巴细胞等炎细胞表面的整合素α₄β₇ 结合，并阻止其与细胞粘附分子-（MAdCAM-1）结合，从而阻止T-淋巴细胞穿越内皮细胞向黏膜部位的迁徙和归巢而减轻炎症反应。维多珠单抗可用于中重度激素依赖或抵抗的活动性UC患者的诱导缓解及维持缓解治疗。2015年UC多伦多共识提出既往使用激素、免疫抑制剂或抗TNF制剂无应答的患者推荐使用维多珠单抗治疗。

托法替尼（Tofacitinib）是一种靶向作用于JAK1、JAK2和JAK3的非选择性JAK抑制剂，但是最有效地抑制JAK3，通过和一些细胞因子受体相互作用而抑制炎症。这种新的生物制剂的一个重要的亮点是其为一种口服制剂。Sandborn等的双盲安慰剂对照的2期试验中发现用托法替尼治疗的中度至严重活动性UC的患者比接受安慰剂的患者更有可能具有临床反应和缓解。但关于严重感染、恶性肿瘤、带状疱疹和血液不良事件等问题依然存在。且使用此药另一重要的不良反应是可能出现胆固醇水平的改变，所以用药期间需检测胆固醇的水平。

3.2.3 其他

白细胞分离法、粪菌移植及干细胞移植主要用于中重度难治性UC治疗，重度UC报道相对较少，仍需更大规模试验设计来进一步严格验证和谨慎论断。

文章来源：卓玛, 邱思远. 难治性溃疡性结肠炎治疗进展《中国实用内科杂志》2018.38（9）:829-834.

作者：卓玛, 邱思远, 王玉芳, 唐承薇 四川大学华西医院消化内科