大连Endoscopy: 冷圈套切除家族性腺瘤性息肉病患者

家族性腺瘤性息肉病(FAP)患者的十二指肠腺瘤发生率高达90%。在一项随访期7.6~10年的研究中，十二指肠腺瘤进展期患者发展成十二指肠癌的风险达到7％~36％。十二指肠癌是FAP患者预防性直肠结肠切除术后死亡的主要原因。从理论上讲，虽然预防性十二指肠切除术对十二指肠腺瘤进展期患者有效，它是相当的复杂，特别是在直肠结肠切除术后。因为硬纤维瘤，FAP患者预防性直肠结肠切除术后死亡的另一个主要原因，通常在手术后发生，创伤小和预防性干预是有望改善FAP患者的预后。我们发现冷圈套息肉切除术（CSP）是去除FAP患者多发性十二指肠腺瘤（MDAs）的可行技术。在本研究中，主要评估这种干预的安全性。

▌方法

在日本癌症转诊中心进行此项前瞻性研究，以评估CSP治疗FAP患者MDAs的安全性。在参加研究之前，每位参与者均签署知情同意书。

符合以下所有标准及Spigelman分期≥I级（见图1）的十二指肠腺瘤的FAP患者纳入本项研究：年龄≥20岁; 东部肿瘤协作组的表现状况0-2; 血红蛋白浓度≥9 g/dL; 血小板计数≥100000/mm^3; 凝血酶原指数≥70％; 签署书面知情同意书。排除标准：内镜下已诊断为浸润性癌; 年龄≥81岁; 有十二指肠切除史及皮质类固醇治疗史; 使用抗凝或抗血小板药物治疗，且不能中断；在CSP治疗前7天及治疗后28天中不能暂停使用非甾体抗炎药；伴有器官功能衰竭。

▲ 图1 |  FAP患者十二指肠息肉Spigelman分期标准。

Spigelman 0期：0分；Ⅰ期：1-4分；

ⅠⅠ期：5-6分；ⅠⅠⅠ期：7-8分；Ⅳ期：9-12分。

所有治疗均由两名内镜医师进行，患者全身麻醉，息肉大小是通过与完全打开已知大小的圈套器来估计。使用结肠镜进行CSP手术，或者带有一次性透明附件安装在内窥镜的尖端的胃镜。使用两个薄又硬的息肉切除术圈套之一（9 mm  Exacto冷圈套或10mm Captivator II）。

CSP无需进行黏膜下注射。在一次治疗中，尽可能在60分钟内治疗最多50个病变。操作也可以在没有病变切除后结束。CSP治疗后检查伤口以确定有无深度损伤并确认已止血。理想的切除深度是黏膜层切除和达到黏膜下层。当出现动脉出血时，通过内窥镜止血（而不是热消融），以免损伤肌肉导致十二指肠穿孔。该事件被视为即刻出血。而渗出则进行简单的观察，无需任何止血处理。当明显的息肉残留发现时，可进行零散的CSP治疗。

记录患者的人口学特征，切除息肉数量、大小、位置及手术时间（从内窥镜插入到拔除）。有无进行治疗后预防性操作（如用血液凝块缝合，用聚乙醇酸片和纤维蛋白胶进行组织屏蔽）。有无加入抑酸制剂。CSP治疗后患者禁食2天，术后第2天开始流质饮食，每天更换饮食直到术后第5天可进软食。根据息肉大小，总共有5~8个代表性标本进行组织学病理检查。

主要观察结果是在CSP治疗后第一个28天内≥3级不良事件的发生率，美国国家癌症研究所共同术语标准定义的不良事件（4.0版本）是一组癌症治疗期间标准化不良事件分类的标准（NCI-CTCAE）。次要观察结果是：CSP手术期间的动脉出血发生率; 在CSP治疗后28天内≥1级NCI-CTCAE不良事件发生率; 以及1次CSP的操作时间。

患者住院期间的不良事件，通过每天询问患者症状和体格检查来评估。出院后的不良事件，在患者出院后第2~3周和第2~3个月在门诊进行评估。患者的背景资料在操作前收集和发送至一个独立的数据中心。治疗结果和不良事件也在操作后1周和2个月后收集。

由于FAP发病率低，这项研究纳入10例患者评估CSP治疗的安全性是可行的。评估每各患者和每个病变的结果，并用95％置信区间（CI）表示。

▌结果

从2016年6月~2017年1月，在石川消化内科就诊的共160例患者，对其中124例患者进行了筛查。筛选出十二指肠腺瘤>5 mm的患者11例，1例因有十二指肠部分切除术史而被剔除。最终，有10例符合条件的患者入组。

所有10例FAP患者均有MDAs（直径1~30 mm）（图2a）和没有服用抑酸剂，CSP总共切除息肉332枚（直径1-30mm，平均每例患者35枚息肉）（图2b）。3例患者（1%）有4枚息肉直径＞20 mm，零散的CSP在这些上（图3）。4例患者（2%）有5枚息肉直径10~20 mm，其余324息肉（97%）直径均小于10 mm。切除标本的样本显示没有浸润性癌，并且Spigelman评分在任何患者中在CSP前后都没有变化。每例患者在研究期间接受一次CSP治疗，单次平均手术时间33分钟（范围25~53分钟）。

▲ 图2 |  第10位患者的内镜图片。 

a. 在CSP之前，在十二指肠第二部分显示多发性十二指肠腺瘤；

b. CSP后显示的多处切除伤口。

▲ 图3 |  第9位患者的内镜图片，显示大于20mm的病变部位。

10例患者均未出现≥3级的不良事件（每例患者[95％CI 0-0.3];每个病灶[95％CI 0-0.01]）。一例患者在切除9 mm息肉期间出现动脉出血，用止血夹成功止血。一例患者出现1级腹胀。一例切除30 mm息肉的患者出现1级腹痛。没有患者出现穿孔或术后出血。

▌讨论

本研究中未出现严重不良事件，可以认为CSP切除FAP患者的MDAs是安全的。当前，FAP患者的内镜监测间隔时间由Spigelman阶段决定。对于Spigelman分期0-II期的患者，推荐是观察等待。对于Ⅲ期患者建议行内镜下治疗，因为十二指肠病变的内镜治疗与不良事件的高风险相关。对于IV期患者，建议行预防性十二指肠切除术。据报道估计发生IV期疾病的风险，70岁的年龄为20％~ 50％，提示当前监督策略包括等待MDAs的进展过程。

如果可以获得MDAs的安全的内镜治疗，这些患者可以积极地接受治疗他们的疾病，避免疾病进展和伴随需要进行侵入性手术。我们之前报道过没有FAP和MDAs的患者发生CSP相关的严重不良事件。目前的研究证实了我们的策略的安全性，我们相信CSP的使用代表了一种治疗FAP患者MDAs的思维转变。

据报道，十二指肠EMR发生延迟出血和穿孔的发生率分别为0％~33％和0.6％~3％。因为CSP被认为比传统的热圈套息肉切除术更安全，它是一种很有前景的十二指肠息肉治疗方法。仅在切除30 mm腺瘤时才发生轻度腹痛。所以，在切除大腺瘤时可能需要仔细观察。在本项研究中，没有给予抑酸剂（比如壶腹切除术），并且没有观察到严重的不良事件。我们相信抑酸剂对于十二指肠CSP是不需要的。

本研究存在一些局限性。这是一个单中心研究涉及小样本患者，没有评估CSP的疗效情况。所以，我们计划用连续的前瞻性试验研究我们所描述的治疗策略短期和长期的安全性和有效性。此外，本研究中切除的绝大部分病灶都很小（<10 mm），这可能是好结果的原因。总之，CSP对FAP患者的MDA切除是安全的。CSP对MDAs的疗效性需要在将来的前瞻性研究中进行评估。

作者：消化客   来源：江苏省人民医院消化科