大连根除幽门螺杆菌不仅不破坏胃肠道微生态，

众所周知，Hp感染可引起胃炎、消化道溃疡、淋巴增生性胃淋巴瘤、甚至胃癌。诸多临床研究表明，早期Hp根除治疗，特别是在癌前病变发展之前，可有效降低胃癌风险。因此，日本和韩国等一些国家开展了全国性根除治疗作为预防胃癌的主要方法。

随着抗生素（尤其是克拉霉素或甲硝唑）耐药性的增加，铋剂四联方案成为我国一线经验Hp根除方法，包括质子泵抑制剂（PPI）、铋剂和两种抗生素。PPI和抗生素等药物被认为是破坏肠道微生物群组成的重要因素。PPI改变胃肠道pH值，延缓胃排空率，直接影响肠道微生物群和肠道病原体的存活。而抗生素会改变人类肠道微生物群的分布、基因组学和功能，广谱抗生素减少细菌多样性，同时扩大和破坏特定菌群的分布。越来越多的证据表明，肠道微生物组的生态失调显著影响人体的病理生理学，并与多种疾病相关。

最近，由于人们对于广谱抗生素以及PPI的顾虑限制了大规模根除治疗策略，一些研究探索了根除Hp对肠道微生物组的影响，研究结果尚存争议。然而，已发现Hp感染导致胃肠道微生物群的生态失调可能在Hp相关疾病中起作用。因此，目前尚不确定根除Hp对胃肠道微生物群是造成危害还是获益更多。

研究共纳入10例无症状的Hp胃炎患者采用铋剂四联方案治疗14天，7例无Hp感染的年龄匹配成人作为健康对照。在第0周，第6周和第26周从Hp阳性患者收集粪便和胃黏膜样品，同时从健康对照组收集粪便样品。通过16S rRNA基因测序分析胃肠道微生物群。

研究比较了基线（第0周），根除后4周（第6周）和根除后24周（第26周）胃活检样本中的微生物生物多样性。Alpha多样性显示，第26周的胃黏膜微生物群多样性显著高于第0周和第6周。Hp定植情况并不影响该结果。这些结果表明，胃微生物多样性恢复到正常可能需要一些时间，这与既往Hp定植多少无关。在第0周与第6周，以及第0周与第26周的Beta多样性分析中，Hp感染者的胃微生物群落结构与根除后相比有显著差异。

在根除之前和之后在受试者的胃黏膜中观察到明显的菌群差异（见图1）。变形杆菌（Proteobacteria）在Hp阳性者中丰度几乎达到90％，并且在根除后第6周其相对丰度显著降低。与第0周相比，厚壁菌（Firmicutes）和拟杆菌（Bacteroidetes）的相对丰度在第6周显著增加。此外，与第6周相比，以上这些菌群在第26周持续变化。除了Hp菌群数量降低外，其他属（包括乳酸杆菌Lactobacillus，Prevotella_9和双歧杆菌Bifidobacterium）的数量显著增加，特别是在根除后第26周与基线相比，表明根除Hp有助于其他胃内细菌的恢复。与第6周相比，Prevotella_9、拟杆菌Bacteroides和乳酸杆菌的相对丰度在第26周升高，而链球菌Streptococcus、嗜血杆菌Haemophilus和奈瑟氏球菌Neisseria的相对丰度减少。

图1 根除前后胃内其他菌群变化情况

与Hp感染相关疾病的发生发展途径，包括脂多糖生物合成，脂多糖生物合成蛋白，细菌运动蛋白和细菌趋化性，Hp感染组相比根除组更为活跃。相比之下，与根除前相比，根除后4周和24周恢复了正常生理途径，如糖酵解/糖异生，甘氨酸、丝氨酸和苏氨酸代谢，以及磷酸戊糖途径（见图2）。

图2 根除前后疾病相关途径的改变

在Hp阳性组和健康对照组之间发现粪便微生物群落结构存在显著差异（P = 0.01），而Hp根除后与健康对照组之间未发现显著差异。研究将Hp感染组的样本与健康对照组分开聚类，根除后4周和24周逐渐接近健康对照组。Alpha和Beta微生物多样性在第6周和第26周之间没有显著差异。

在细菌门层面，与健康对照相比，Hp阳性组中变形杆菌、放线菌（Actinobacteria）和酸杆菌（Acidobacteria）的相对丰度显著增加。在根除治疗后24周，厚壁菌的相对丰度增加，而拟杆菌和变形杆菌与治疗前和根除后4周相比减少。然而，在根除后4周和基线之间未观察到细菌门的显著差异。

在细菌属的层面，与健康对照相比，Hp感染组中Subdoligranulum和乳酸杆菌的相对丰度显著降低，而Alistipes过量。有趣的是，这些细菌属的生态失调在根除Hp后部分恢复，与第0周相比，在第26周时，乳酸杆菌和Blautia的量增加，Alistipes的量减少。与第6周相比，潜在有益的细菌属，例如Blautia和Eubacterium hallii，在第24周大部分富集。

与健康对照相比，Hp阳性组显著增加参与其他氨基酸的代谢以及神经退行性疾病相关的KEGG途径的标志物，并且与根除后24周相比，Hp阳性组显著存在更多的传染病、代谢疾病等相关途径。

由于胃的酸性环境，已经假定胃内没有任何细菌的定植。然而，最近高通量测序已经揭示，除了Hp之外，人胃内还有复杂的微生物群落。使用基于测序的方法，大量研究表明Hp阴性个体具有高度多样化的胃微生物群，其主要由四种细菌门：厚壁菌、拟杆菌、变形菌和放线菌。相比之下，在Hp感染者中，Hp是胃中占有绝对优势的细菌，导致微生物多样性显著降低。已有大量比较Hp阳性和Hp阴性之间胃微生物群组成差异的研究证实了这一情况。

目前，大量研究表明，Hp感染不仅影响胃微生物群的结构，而且还诱导人和动物模型中肠道微生物群的改变，其所诱导的肠道微生物群的生态失调可能与某些疾病有关，但需要进一步的研究。

抗生素对肠道微生物群的影响长期以来一直是实施根除Hp的关注点。虽然一项研究报告了在三联方案7天疗程后肠道微生物组的失衡，但另外两项研究显示，铋剂四联方案根除治疗后肠道微生物群出现短期失调，并且微生物丰富度和组成减少并非永久性的。本研究结果提示，根除治疗后4周，微生物组的多样性会逐渐恢复，根除治疗后24周患者肠道微生物群的结构与治疗前显著不同，但与健康对照组相似。此外，组成分析显示，在根除Hp感染的患者中，致病性Alistipes细菌的数量增加，在根除后第24周减少，而在根除前减少的有益菌如Blautia和乳酸杆菌治疗后恢复。基于这些累积数据，作者推测根除Hp可以部分恢复而不是破坏胃肠道微生物群的平衡，但仍需要更大的样本量来进一步验证。

Hp感染会导致无症状年轻成人胃肠道微生物群的改变。在根除治疗后，可以纠正Hp在胃黏膜中的控制地位以及微生物多样性的降低。除胃微生物群外，在Hp阳性患者中观察到肠道微生物群的紊乱。根除Hp后肠道微生物群的结构和组成与健康对照相似，但与根除前不同。表明Hp根除治疗可以恢复而不是破坏胃肠道微生物群的平衡，从而预防Hp相关疾病，特别是阻止胃癌的发展。

翻译编辑自：He C, Peng C, Wang H, et al. The eradication of Helicobacter pylori restores rather than disturbs the gastrointestinal microbiota in asymptomatic young Adults. Helicobacter. 2019;00:e12590.